[發明專利]一種醫藥中間體2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二碳酸叔丁酯的不對稱合成方法

無效

• 申請號: 201310400068.4
• 申請日: 2013-09-05
• 公開（公告）號: CN103450071A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 朱紅軍;付行花;何廣科;宋廣亮;劉睿;陳凱;劉宇劍;俞娟;樊儉儉
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于不對稱合成醫藥中間體的領域，具體涉及用于合成抗丙型肝炎藥物的醫藥中間體2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2，3-二碳酸叔丁酯的制備。

技術背景

目前全世界約有2億人感染丙型肝炎病毒(HCV)，有70％的HCV感染者最終會導致慢性肝病。在西方發達國家，丙肝已成為肝移植的重要原因。治療丙型肝炎藥物成為了醫藥科研人員研究的熱點，2-氮雜雙環[3.1.0]己烷類化合物成為眾多此類新藥的重要中間體(WO2013004290A1，WO2012075439A1，WO2011075439，WO2011079118，WO2010099527，WO2010117635，US20090068140，US20100160403，US20090068140，US6395767，WO2004052850)。專利WO2004052850公開了一類用于抑制二肽基肽酶類藥物結構M4。專利WO2010099527公開了新型丙型肝炎藥物的結構式M₁、M₂，專利WO2010117635公開了丙型肝炎藥物中間體通式M₃，2-氮雜雙環[3.1.0]己烷類化合物是這些新型藥物關鍵中間體。

1997年Stephen?Hanessian，Ulrich?Reinhold等人發表了2-氮雜雙環[3.1.0]己烷類化合物的不對稱合成方法[Angew.Chem.Inf.Ed.Engl.1997，36，No.17]：以有機金屬化合物LiHMDS，Me₃SnCH₂與Al反應，生成非對應異構體A₂和A₃。分離提純出化合物A₂后再與LiEt₃BH，TFA反應生成化合物A₄(1R，3S，5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷。而化合物A₆(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷，需分離提純出化合物A₃后再與LiEt₃BH，D-10-樟腦磺酸(CSA)和氟化四丁銨反應得到光學構型為(3S，5S)的化合物A₅后，再與TFA作用生成A₆(如下所示)。此合成工藝復雜，步驟冗長，副產物多，提純難度大。成本高，最終產率低，不適合大規模合成工業生產。

2005年專利US20050090539報道了以化合物B₁與二乙基鋅，氯碘甲烷反應得到了的(3R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷類化合物B₂。該方法報道的環丙烷化試劑選擇性單一，得到的中間體B₂及產物B₃的立體選擇性差，用此乙酯類化合B₂作為中間體來合成最終藥物分子(如M₁和M₂)的光學活性低，需要進一步拆分。

2011年專利WO2011075439A1報道了以化合物1b.2與二乙基鋅，氯碘甲烷反應得到了化合物1b.3。該方法報道的環丙化試劑立體選擇性雖然相對前一種方法比較好但是ICH₂Cl相對比較貴且穩定性相對較差。

為了避免上述三種方法的缺點和不足，本發明提出四種2-氮雜雙環[3.1.0]己烷叔丁酯1[包括(1S，3R，5S)1，(1R，3R，5R)1，(1S，3S，5S)1，(1R，3S，5R)1]的合成方法。其特征在于：1倍量的化合物(5R)2或(5S)2，物的量為單位，下同，