[發(fā)明專利]一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310399682.3
• 申請日: 2013-09-06
• 公開（公告）號: CN103804345B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱春林;滕飛;顧建波;李淑芬;周莉莉
• 申請（專利權(quán)）人: 精華制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38
• 代理公司: 北京一格知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11316
• 代理人: 滑春生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種雷尼酸鍶的制備方法，具體涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

雷尼酸鍶是由法國（servier）公司研制的，于2004年11月15日首次在愛爾蘭上市的治療骨質(zhì)疏松的藥物，它對骨具有雙重作用，即抑制骨吸收和促進(jìn)骨生長。由于雷尼酸鍶的服用劑量較大，對其成本的控制具有現(xiàn)實(shí)意義。雷尼酸鍶的化學(xué)名為5-[雙(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二鍶，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

目前，生產(chǎn)高純度的雷尼酸鍶主要經(jīng)過精制純化步驟實(shí)現(xiàn)，但由于雷尼酸鍶幾乎不溶于一般的無機(jī)或有機(jī)溶劑，其重結(jié)晶或提純困難，會產(chǎn)生大量的廢液，產(chǎn)品成本較高。

EP0415850中描述了雷尼酸鍶鹽、其制備方法及其治療用途，公開了三種制備雷尼酸鍶及四水化合物、七水化合物和八水化合物的方法。其純化方法有兩種：一是雷奈酸鈉通過離子交換樹脂，再減壓蒸餾得雷奈酸后采用有機(jī)溶劑和水析晶的方法，該純化方法周期太長且會產(chǎn)生大量的廢水，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；二是反應(yīng)結(jié)束后，通過減壓去除大部分的水，再用大量的乙醇結(jié)晶，但在工業(yè)中，減蒸水是能耗高、時間長的操作，同時在操作過程中容易產(chǎn)生新的雜質(zhì)，其產(chǎn)品的收率低，且質(zhì)量不能得到保證。

中國專利CN102321068A公開了一種雷尼酸鍶的制備方法，該方法制備過程中需要多次析晶提純，產(chǎn)生大量廢水廢液，生產(chǎn)周期長、能耗高、產(chǎn)率低。中國專利CN102367247A公開了一種高純度制備穩(wěn)定性雷尼酸鍶的方法，該方法產(chǎn)品純度高，但是工藝步驟繁瑣，反應(yīng)時間長，后續(xù)過程需要精制純化，產(chǎn)生大量廢水廢液，收率低。

專利CN200610165388.6公開了一種采用HPLC法分析雷尼酸鍶原料及其制劑的方法，該方法可以準(zhǔn)確測定雷尼酸鍶原料及其制劑的含量，指示雷尼酸鍶及其制劑的穩(wěn)定性，準(zhǔn)確度高。專利CN102367247公開了HPLC在雷尼酸鍶成品檢測方面的應(yīng)用。但是，將HPLC引入雷尼酸鍶的制備過程，對雷尼酸鍶制備過程中的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控，還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種工藝簡單，易于控制，收率高，成本低的用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種用HPLC法中控制備高純度雷尼酸鍶的方法，包括如下步驟：

（1）制備式(Ⅱ)化合物：將式(Ⅰ)化合物、四氫呋喃、無水碳酸鉀、溴乙酸乙酯投入反應(yīng)釜中在催化劑催化下反應(yīng)，升溫至回流，中控檢測，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)過濾，減壓蒸餾，乙醇冰浴打漿，過濾，用乙醇沖洗濾餅，烘干得到式(Ⅱ)化合物；

(Ⅰ)

(Ⅱ)

（2）制備式(Ⅲ)化合物：將式(Ⅱ)化合物溶入四氫呋喃溶液，滴加到無機(jī)堿水溶液中進(jìn)行皂化反應(yīng)，HPLC中控，經(jīng)減壓蒸餾、過濾，鹽酸調(diào)節(jié)PH值后，加入氯化鍶水溶液，得到式(Ⅲ)雷尼酸鍶粗品，干燥得到目標(biāo)成品。

(Ⅲ)

所述步驟(1)中式(Ⅰ)化合物、無水碳酸鉀和溴乙酸乙酯的摩爾比1.0:3.5-4.5:3-5。

所述步驟(1)中的催化劑為四丁基溴化銨、冠醚、KF/Al₂O₃，原料和催化劑的質(zhì)量比為1:0.008-0.025。

所述步驟(1)的反應(yīng)溫度為50-90℃。

所述步驟(1)中乙醇低溫打漿，溫度為0-10℃，時間為3-5h。

所述步驟(2)在無機(jī)堿水溶液中水解先降溫至20-30℃，然后升溫至回流，反應(yīng)終點(diǎn)HPLC監(jiān)控。

所述步驟(2)中所述無機(jī)堿水溶液為由純化水配制的氫氧化鈉溶液。

所述步驟(2)的無機(jī)堿水溶液中氫氧化鈉和純化水的質(zhì)量比為1:18-25。

所述步驟(2)稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至8.5-9。

所述步驟(2)常溫?cái)嚢栉鼍?.5-1h后升溫至回流。

所述HPLC?:色譜柱:十八烷基鍵合硅膠為填充劑，流動相:乙腈-水(75:25)，PH3.0，流速:1.0ml/min，檢測波長:237nm，進(jìn)樣體積:10μl。