[發明專利]阿扎胞苷晶型A、阿扎胞苷晶型B及其制備方法

無效

• 申請號: 201310398065.1
• 申請日: 2013-09-04
• 公開（公告）號: CN103450303A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 陳波;李代軍;李靖
• 申請（專利權）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，尤其涉及一種阿扎胞苷晶型A、阿扎胞苷晶型B及其制備方法。

背景技術

阿扎胞苷，又名5-氮雜胞苷、5-氮雜胞嘧啶核苷、氮胞苷、氮雜胞苷，分子式為C₈H₁₂N₄O₅，英文名為Azacitidine，化學名為1-（β-D-呋喃核糖基）-4-氨基-1,3,5-三嗪-2（1H）-酮，結構式如式（I）所示：

阿扎胞苷為白色針狀結晶，是一種低甲基化的DNA甲基轉移酶抑制劑（DMTI）藥物，由美國Pharmion制藥公司研制開發。2004年5月，Pharmion制藥公司的阿扎胞苷獲得了美國食品與藥品管理局（FDA）的批準，用于對骨髓增生異常綜合征的所有亞型的治療，成為該領域第一只上市的治療藥物。

晶型是影響藥物質量、療效和制劑加工性能的重要因素之一。多晶型現象是指同一化合物，通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產生不同的固體結晶的現象。藥物多晶型是藥品研發中的常見現象，是影響藥品質量的重要因素。同一化合物的不同晶型，其化學組成相同，但微觀晶體結構不同，因而導致它們在外觀形態、理化性質和生物活性上存在差異。這些特性直接影響藥物的制劑加工性能，并且會影響藥物的穩定性、溶解度和生物利用度，進而影響到藥物的質量、安全性、有效性及其應用。因此，在藥品研發中，應全面考慮藥品的多晶型問題。

目前，阿扎胞苷已知存在多種晶型，專利US20040186065A1發現阿扎胞苷存在至少8種不同的多晶形態和非多晶形態，即形態I-VIII，以及一種無定形態，其中，形態I和形態II分別是在5-氮雜胞苷留樣觀察前的樣品中發現的兩種多晶形態，形態I常與形態II形成混晶；形態III是水合物，是用留樣觀察前樣品和現有樣品用水溶解形成懸濁液時生成的；形態VI是在5-氮雜胞苷留樣觀察前樣品中發現的，可以單獨存在，也可以與形態I形成混晶。該專利發現了幾種新晶型，即形態IV、形態V、形態VII和形態VIII。

發明內容

本發明的目的在于提供一種阿扎胞苷晶型A、阿扎胞苷晶型B及其制備方法，本發明提供的阿扎胞苷晶型A、阿扎胞苷晶型B穩定性良好。

本發明提供了一種阿扎胞苷晶型A，其X-射粉末衍射圖中在2θ為12.1373、12.6000、12.9750、14.3400、16.4134、18.6000、18.9800、20.1047、21.2747、22.9823、23.8086、25.3655、27.0374、29.2200、29.5600、30.2741、31.9951、32.8782、33.5800、38.5619和43.2742的位置有峰。

本發明采用RIGAKU?TTR?III型X-射線粉末衍射儀對所述阿扎胞苷晶型A進行X-射線粉末衍射分析（XRPD），測定條件與方法如下：靶：Cu/K-alpha1，工作電壓與電流：40KV-200mA，I（max）=2244，掃描范圍：2θ=5-60度，掃描速度：0.005/0.06sec.，λ=1.54056。

在所述阿扎胞苷晶型A的X-射線粉末衍射圖中，2θ對應的相對峰強度為604、490、728、768、636、659、780、281、371、1263、1283、214、962、570、395、292、360、306、124、146和337。

本發明還采用德國布魯克公司的BRUKER?TENSOR2傅立葉變換中紅外光譜儀對所述阿扎胞苷晶型A進行紅外光譜分析，測定方法如下：KBr壓片法，光譜范圍為400cm^-1～4000cm^-1，分辨率為4cm^-1。結果表明，所述阿扎胞苷晶型A的紅外光譜圖在3399cm^-1、3287cm^-1、3115cm^-1、1706cm^-1、1685cm^-1、1499cm^-1、1473cm^-1、1367cm^-1、1301cm^-1、1201cm^-1、1139cm^-1、1130cm^-1、1095cm^-1和1054cm^-1處有特征吸收。