[發明專利]一種去甲斑蝥酰亞胺類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310398055.8
• 申請日: 2013-09-04
• 公開（公告）號: CN103483346A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 張雅林;王陽;孫文博;鄭勝禮
• 申請（專利權）人: 西北農林科技大學
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18;A01P3/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 徐文權

技術領域

本發明屬于斑蝥素衍生物技術領域，涉及一種去甲斑蝥酰亞胺類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

斑蝥素（cantharidin）又叫芫菁素，是一種廣泛存在于斑蝥等芫菁科昆蟲體內的萜類內生性防御物質。研究發現，其具有抑制腫瘤、殺蟲、殺菌的活性，因此具有很高的研究價值，引起人們的廣泛關注。但斑蝥素的毒性大，合成復雜。近年來研究表明，斑蝥素少了2,3位兩個甲基之后的化合物去甲斑蝥素（norcantharidin）不僅保持了較強的抑制腫瘤的活性，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素對泌尿系統的毒副作用。加上去甲斑蝥素的合成步驟和條件都非常簡單，故而在抑制腫瘤方面去甲斑蝥素已然成為斑蝥素最理想的替代品。

斑蝥素對植物病原真菌有較強的抑菌活性，主要表現在菌絲原生質體內液泡增多、空腔增大且有不正常物質沉積，導致菌絲細胞膨大、不均勻，進而造成菌絲的膨大扭曲生長，以致導致胞內物質外滲，失去正常隔膜的功能，最終導致細胞衰亡。去甲斑蝥素對一些植物病原真菌的菌絲生長具有抑制作用，造成菌絲加粗、中空和部分膨大。去甲斑蝥素對一些植物病原真菌抑制活性類似斑蝥素，雖然抑制作用略低，但是其易合成、成本低，有望成為新型殺菌劑先導化合物。

如何解決斑蝥素資源短缺問題已成為當前困擾斑蝥素類農用藥劑研發的主要瓶頸。鑒于以上因素的限制，若以斑蝥素作為先導化合物合成一系列斑蝥素衍生物，然后進行生物測定，篩選出與斑蝥素具有相似、相同甚至更高活性的類似物，將會促進斑蝥素類農用藥劑的產業化，促進綠色農業的可持續發展。

發明內容

本發明解決的問題在于提供一種去甲斑蝥酰亞胺類衍生物及其制備方法和應用，在去甲斑蝥素的基礎上合成新的具有生物活性的化合物，可應用于植物抑菌。

本發明是通過以下技術方案來實現：

一種去甲斑蝥酰亞胺類衍生物，包括：

N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亞胺，其結構式為：

N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亞胺，其結構式為：

一種去甲斑蝥酰亞胺類衍生物的制備方法，包括以下操作：

以去甲基斑蝥素為先導化合物，保留其六元環與氧橋部分，用芳香胺通過酰化反應取代其結構中的酸酐部分，從而獲得芳香胺取代的斑蝥素衍生物。

所述的芳香胺為間氯苯胺或間溴苯胺。

具體包括以下操作：

以三乙胺、甲苯作為溶劑，將去甲斑蝥素與間氯苯胺或間溴苯胺混合后，加熱回流充分反應，反應完成后室溫下冷卻，然后分離出固體，得到去甲斑蝥酰亞胺類衍生物。

所述的三乙胺與甲苯的體積比為1：8～10，去甲斑蝥素與間氯苯胺或間溴苯胺的摩爾比為1∶1；加熱回流反應36h。

所述的去甲斑蝥酰亞胺類衍生物還用乙酸乙酯-正己烷混合溶劑對其進行重結晶，其中乙酸乙酯：正己烷的體積比為1～2∶5。

所述的去甲斑蝥酰亞胺類衍生物在制備農用藥劑中的應用。

所述的應用，是在制備斑蝥素類農用藥劑中的應用。

所述的去甲斑蝥酰亞胺類衍生物在制備抑制植物病原菌藥物中的應用。

所述的應用，是在制備抑制植物病原真菌藥物中的應用。

與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果：

本發明提供的去甲斑蝥酰亞胺類衍生物，是以去甲基斑蝥素為先導化合物，保留其六元環與氧橋部分，用芳香胺通過酰化反應取代其結構中的酸酐部分，而得到的具有較強抑菌活性的新化合物，分別為：N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亞胺和N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亞胺。

本發明提供的去甲斑蝥酰亞胺類衍生物的制備方法，其采用一步反應完成，簡單易行。

本發明提供的去甲斑蝥酰亞胺類衍生物具有廣譜的抑制植物病原真菌的活性，可應用于斑蝥素類農用藥劑的制備、抑制植物病原真菌方面的應用。

附圖說明

圖1為化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亞胺¹H-NMR譜測定結果；

圖2為化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亞胺13C-NMR譜測定結果；

圖3為化合物N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亞胺¹H-NMR譜測定結果；

圖4為化合物N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亞胺¹³C-NMR譜測定結果；

圖5為化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亞胺對蘋果褐腐菌的抑菌活性；