[發(fā)明專利]一種鹽酸曲美他嗪滲透泵控釋片及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310397342.7
• 申請日: 2013-09-05
• 公開（公告）號: CN103550183A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 季俊虬;高美華;陳軍;夏軍;何杰
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/44
• 分類號: A61K9/44;A61K31/495;A61K47/38;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸曲美他嗪滲透泵控釋片及其制備方法。?

背景技術(shù)

口服滲透泵控釋技術(shù)自上世紀八十年代第一個產(chǎn)品上市以來至今已有超過三十年的應用歷史，它利用源自藥劑系統(tǒng)的滲透壓提供釋藥動力，相對于基質(zhì)型以及貯庫型緩釋技術(shù)，藥物的釋放在很大程度上不依賴于pH值以及生理參數(shù)的影響，并且能夠調(diào)整藥物的釋放特征使系統(tǒng)的藥效作用最佳化，是最有前景的控釋技術(shù)之一，尤其適用于心腦血管慢性疾病的治療。?

在各類滲透泵技術(shù)中，單室滲透泵（又稱初級滲透泵或基本型滲透泵，elementary?osmotic?pump，EOP）的結(jié)構(gòu)形式與制備工藝最簡單：采用常規(guī)的片劑制備工藝壓制含藥片芯，包不溶性半透膜，用激光打孔機在半透膜上打釋藥小孔。這種結(jié)構(gòu)的滲透泵技術(shù)通常被認為適合于水溶性較好的藥物。?

初級滲透泵結(jié)構(gòu)控釋制劑的釋藥過程是維持泵室內(nèi)恒定的藥物濃度（通常為飽和濃度），并在半透膜內(nèi)外恒定的滲透壓差作用下，適量的環(huán)境水分進入半透膜，并將適量的藥物由釋藥孔帶到胃腸環(huán)境而被吸收。在釋藥區(qū)間（期間）泵室內(nèi)藥物濃度以及滲透壓維持恒定，從而保證在該期間的釋藥速率是恒定的，即所謂“零級釋放”。?

盡管單室滲透泵結(jié)構(gòu)形式簡單，但因為在這種結(jié)構(gòu)形式下，相關(guān)于配方組成影響釋放速率的因素有很多，例如藥物的理化性質(zhì)、藥物的溶解速率、藥物的負載量、藥物的溶解度、半透膜內(nèi)外兩側(cè)的滲透壓差及產(chǎn)生滲透壓的滲透活性組成與它們的溶解速率等，因此對于處方的篩選需要付出大量的創(chuàng)造性勞動。?

鹽酸曲美他嗪由法國施維雅藥廠于二十世紀六十年代研制并生產(chǎn)，是第一個作用于心肌細胞代謝的藥物，在心肌缺血狀態(tài)下，使得心臟能量代謝處于最適宜的狀態(tài)。鹽酸曲美他嗪是第一個3-酮酰輔酶A硫解酶（3-?KAT）抑制劑類代謝藥物。該藥在不影響心肌供血和不依賴改變血流動力學的情況下發(fā)揮了抗缺血的作用。臨床研究表明，藥物確切機制是選擇性地抑制脂肪酸β氧化線粒體酶—長鏈3-KAT，抑制脂肪酸?β氧化后使心肌代謝轉(zhuǎn)為糖氧化，從而提高了心肌細胞能量，改善了心臟功能。鹽酸曲美他嗪在臨床的普及應用中，不但對改善心肌代謝的營養(yǎng)作用，而且是老年人、糖尿病和心衰患者臨床用抗心絞痛代謝藥物，已在缺血性心臟病的治療中發(fā)揮了積極作用。?

2000年后，施維雅公司開發(fā)了鹽酸曲美他嗪緩釋片，采用基質(zhì)型緩釋技術(shù)，由普通制劑的一天三次給藥改善為早晚各一片，降低藥物給藥頻次，提高患者依從性。緩釋制劑開發(fā)具有另一個更重要的目的，當睡前服用緩釋制劑后，晨起時相對于普通制劑的體內(nèi)血藥濃度更高，這對于治療心臟病的藥物非常關(guān)鍵，因為這個時段也是心臟病的最高發(fā)時段。?

施維亞公司的授權(quán)專利EP1108424/CN1166408C描述了曲美他嗪緩釋片的制備、體外釋放情況，以及該藥物在健康志愿者中的血漿動力學研究結(jié)果。如專利說明書所描述，采用羥丙基甲基纖維素為緩釋材料制備成基質(zhì)片，藥物起始釋放較快且維持時間較短，這與鹽酸曲美他嗪溶解性過強以及制劑類型有關(guān)。由于基質(zhì)型緩釋片的藥物釋放容易受到胃腸蠕動、pH值等胃腸環(huán)境影響，尤其是在胃腸蠕動情況下基質(zhì)被破壞而失去緩釋作用，無法保持清晨時持續(xù)的藥物濃度，可能造成很高的發(fā)病風險。?

法國施維雅公司尚有另一個授權(quán)專利EP0673649/CN1056057C，以期獲得較長時間的藥物釋放。該專利描述了使用乙基纖維素或聚甲基丙烯酸聚合物與增塑劑的混合物形成包衣膜，即用緩釋微丸技術(shù)通過貯庫系統(tǒng)延緩曲美他嗪釋放。該工藝包括藥物與輔料混合、潤濕、擠出、擠出物球化、干燥、流化床包衣、裝膠囊或壓片。工藝過程較為復雜，對產(chǎn)品質(zhì)量控制提出了很高的要求。顆粒由于采用流化床包衣后顆粒進行膠囊填充或壓片，制劑之間的含量差異相對較大。在該專利公開的研究結(jié)果中，這種制劑存在藥物釋放的遲滯和釋放不完全現(xiàn)象，在體外16小時藥物累積釋放度僅為75%左右。?