[發(fā)明專利]一種合成氧雜環(huán)丁烷-3-甲醛的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310395733.5
• 申請(qǐng)日: 2013-09-03
• 公開（公告）號(hào): CN103420951A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉金文;王治平;郭少雄;楊廷全;楊芳;宋艷民
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津全和誠科技有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D305/06
• 分類號(hào): C07D305/06
• 代理公司: 北京愛普納杰專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11419
• 代理人: 王玉松

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是涉及一種藥物中間體的合成方法。

背景技術(shù)

氧雜環(huán)丁烷-3-甲醛是重要的生物醫(yī)藥中間體，可廣泛應(yīng)用于各種藥物的合成當(dāng)中。其分子量小，結(jié)構(gòu)獨(dú)特，可以衍生出多種下游產(chǎn)品，就有廣泛的用途。目前，還沒有文獻(xiàn)報(bào)道合成該化合物的方法，嚴(yán)重阻礙了其下游產(chǎn)品的開發(fā)和其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。

在實(shí)驗(yàn)中，氧化合成氧雜環(huán)丁烷-3-甲醛的方法有如下幾種方法，但這些方法涉及到危險(xiǎn)品的使用，如雙氧水、間氯過氧苯甲酸等；反應(yīng)收率低，一般不超過40%；純比較難純化等缺點(diǎn)，使得氧雜環(huán)丁烷-3-甲醛的生產(chǎn)非常困難，成本高。主要有以下幾種合成方法：

1.

該方法收率太低，無法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

2.

該方法反應(yīng)中的主要試劑雙氧水是危險(xiǎn)原料，易發(fā)生爆炸而且價(jià)格昂貴，不利于生產(chǎn)。

3.

該方法操作復(fù)雜，純化比較困難，無法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

4.

該方法反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生很多雜質(zhì)，收率低，并且純化困難。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種新的合成氧雜環(huán)丁烷-3-甲醛的方法，其可以克服3-羥甲基-1-氧雜環(huán)丁烷在生產(chǎn)上的種種不利因素，并且具有原料低廉、無危險(xiǎn)試劑的使用、收率高、純化方便等特點(diǎn)，使得該產(chǎn)品能夠進(jìn)行規(guī)模化生成，且價(jià)格低廉，便于推廣。

本專利解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：以3-羥甲基-1-氧雜環(huán)丁烷為起始原料，經(jīng)過斯溫氧化反應(yīng)后得到氧雜環(huán)丁烷-3-甲醛，總收率為85%。路線如下：

所述斯溫氧化反應(yīng)的具體步驟為：

在-65℃下，將二甲基亞砜的無水二氯甲烷溶液滴加到草酰氯的無水二氯甲烷溶液中，滴加完畢后在-65℃下攪拌1小時(shí)，然后滴加化合物1的無水二氯甲烷溶液，控溫在-65℃左右，此溫度下反應(yīng)6小時(shí)，TLC檢測(cè)直到反應(yīng)結(jié)束；在-65℃下，滴加三乙胺淬滅反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，將濾液旋干后，柱層析得到產(chǎn)品2。

本專利的有益效果是，以3-羥甲基-1-氧雜環(huán)丁烷為起始原料，原材料便宜易得，降低了工業(yè)化生產(chǎn)的成本，解決了放大生產(chǎn)成本昂貴的缺點(diǎn)。本發(fā)明的方法以3-羥甲基-1-氧雜環(huán)丁烷較為低廉的原料作為起始反應(yīng)物，經(jīng)過一步斯溫氧化反應(yīng)得到最終產(chǎn)品，避免了雙氧水、間氯過氧苯甲酸等危險(xiǎn)原料的使用，避免了雜質(zhì)的產(chǎn)生，且有較高的反應(yīng)收率，容易純化，操作簡單，使得該化合物的放大容易實(shí)現(xiàn)。經(jīng)過斯溫氧化反應(yīng)，合成路線短、無危險(xiǎn)試劑的使用、收率高，使得該產(chǎn)品能夠進(jìn)行規(guī)模化生成，且價(jià)格低廉，便于推廣。

具體實(shí)施方式

為進(jìn)一步說明本發(fā)明，結(jié)合以下實(shí)施例具體說明：

實(shí)施例1：實(shí)驗(yàn)室合成

1.斯溫氧化反應(yīng)

在-65℃下，將二甲基亞砜（15g）的無水二氯甲烷溶液（70mL）滴加到草酰氯（11g）的無水二氯甲烷溶液（70mL）中，滴加完畢后在-65℃下攪拌1小時(shí)，然后滴加1（5g）的無水二氯甲烷溶液（125mL），控溫在-65℃左右，此溫度下反應(yīng)6小時(shí)，TLC檢測(cè)直到反應(yīng)結(jié)束。在-65℃下，滴加三乙胺（20g）淬滅反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，將濾液旋干后，柱層析得到產(chǎn)品2（4.15g），收率為85%。

實(shí)施例2：小試

1.斯溫氧化反應(yīng)

在-65℃下，將二甲基亞砜（150g）的無水二氯甲烷溶液（700mL）滴加到草酰氯（110g）的無水二氯甲烷溶液（700mL）中，滴加完畢后在-65℃下攪拌1小時(shí)，然后滴加1（50g）的無水二氯甲烷溶液（1250mL），控溫在-65℃左右，此溫度下反應(yīng)6小時(shí)，TLC檢測(cè)直到反應(yīng)結(jié)束。在-65℃下，滴加三乙胺（200g）淬滅反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，將濾液旋干后，柱層析得到產(chǎn)品2（41.5g），收率為85%。

實(shí)施例3：中試

1.斯溫氧化反應(yīng)

在-65℃下，將二甲基亞砜（1.5kg）的無水二氯甲烷溶液（7L）滴加到草酰氯（1.1kg）的無水二氯甲烷溶液（7L）中，滴加完畢后在-65℃下攪拌1小時(shí)，然后滴加1（50g）的無水二氯甲烷溶液（12.5L），控溫在-65℃左右，此溫度下反應(yīng)6小時(shí)，TLC檢測(cè)直到反應(yīng)結(jié)束。在-65℃下，滴加三乙胺（2kg）淬滅反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，將濾液旋干后，柱層析得到產(chǎn)品2（415g），收率為85%。