[發(fā)明專利]一種合成3-氨基氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310395731.6
• 申請日: 2013-09-03
• 公開（公告）號: CN103408511A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 巢葉鋒;郭少雄;楊芳;宋艷民
• 申請（專利權(quán)）人: 天津安錦科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07D305/08
• 分類號: C07D305/08
• 代理公司: 北京愛普納杰專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11419
• 代理人: 王玉松

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是涉及一種藥物中間體的合成方法。

背景技術(shù)

3-氨基氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸是重要的生物醫(yī)藥中間體，可廣泛應用于各種藥物的合成當中。其分子量小，結(jié)構(gòu)獨特，可以衍生出多種下游產(chǎn)品，就有廣泛的用途。目前，合成該化合物的方法還沒有文獻報道，嚴重阻礙了其下游產(chǎn)品的開發(fā)和其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的進一步發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種新的合成3-氨基氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸的方法，其可以克服3-氨基氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸在放大生產(chǎn)上的種種不利因素，并且具有原料低廉、路線短、無危險試劑的使用、收率高等特點，使得該產(chǎn)品能夠進行規(guī)?；桑覂r格低廉，便于推廣。

本專利解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：以3-氧雜環(huán)丁酮為起始原料，經(jīng)過上保護，水解反應后得到關(guān)鍵中間體，收率大于70%，然后脫芐得到3-氨基氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸，總收率大于60%，路線如下：

具體步驟可以為：

（1）上保護反應：

將3-氧雜環(huán)丁酮溶于無水二氯甲烷中，加入芐胺，室溫攪拌1小時，降溫至0℃，緩慢加入氰化亞銅，室溫下反應6小時，TLC檢測反應完全；將反應液倒入分液漏斗中，水洗滌，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，柱層析得到產(chǎn)品2；

（2）水解反應：

將化合物2溶于甲醇中，攪拌均勻，加入氫氧化鈉的水溶液，加熱回流，反應8小時，TLC檢測反應完全；將反應液倒入分液漏斗中，甲基叔丁基醚萃取雜質(zhì)，然后用1mol/L的鹽酸將反應液調(diào)至中性，將水相用油泵拉干，柱層析得到產(chǎn)品3；

（3）脫芐反應：

將化合物3溶于無水甲醇中，攪拌均勻，加入鈀碳，裝好氫化裝置，置換氫氣三次，調(diào)節(jié)壓力值到40Psi，反應2小時后，TLC檢測反應完全；將反應液過濾，旋干濾液，柱層析得到產(chǎn)品4。

本專利的有益效果是，避免了危險化學試劑的使用、降低了反應成本、提高了反應收率，操作簡單，容易純化，可以進行放大生產(chǎn)。本專利采用常規(guī)的反應操作過程，以3-氧雜環(huán)丁酮較為低廉的原料作為起始反應物，經(jīng)過上保護、水解、脫芐反應后得到最終產(chǎn)物，避免了危險原料的使用，避免了復雜的純化方法操作，且有較高的反應收率，使得該化合物的放大容易實現(xiàn)。本發(fā)明的方法經(jīng)過上保護、水解、脫芐反應，合成路線短、無危險試劑的使用、收率高，使得制得的產(chǎn)品能夠進行規(guī)?；桑覂r格低廉，便于推廣。且純化簡單方便，降低了工業(yè)化生產(chǎn)的成本，解決了放大生產(chǎn)成本昂貴的缺點。

具體實施方式

為進一步說明本發(fā)明，結(jié)合以下實施例具體說明：

實施例1：實驗室合成

1.上保護反應

將3-氧雜環(huán)丁酮（10g）溶于無水二氯甲烷（100mL）中，加入芐胺（22.5g），室溫攪拌1小時，降溫至0℃，緩慢加入氰化亞銅（20.6g），室溫下反應6小時，TLC檢測反應完全。將反應液倒入分液漏斗中，水洗滌，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，柱層析得到產(chǎn)品2（23g），收率為88%。

2.水解反應

將化合物2（10g）溶于甲醇(140mL)的混合液中，攪拌均勻，加入氫氧化鈉（4.3g，2mol/L）的水溶液，加熱回流，反應8小時，TLC檢測反應完全。將反應液倒入分液漏斗中，甲基叔丁基醚萃取雜質(zhì)，然后用1mol/L的鹽酸將反應液調(diào)至中性，將水相用油泵拉干，柱層析得到產(chǎn)品3（9.4g），收率為85%。

3.脫芐反應

將化合物3（10g）溶于無水甲醇（100mL）中，攪拌均勻，加入鈀碳（1g），裝好氫化裝置，置換氫氣三次，調(diào)節(jié)壓力值到40Psi，反應2小時后，TLC檢測反應完全。將反應液過濾，旋干濾液，柱層析得到產(chǎn)品4（5.3g），收率為94%。

實施例2：小試

1.上保護反應

將3-氧雜環(huán)丁酮（100g）溶于無水二氯甲烷（1L）中，加入芐胺（225g），室溫攪拌1小時，降溫至0℃，緩慢加入氰化亞銅（206g），室溫下反應6小時，TLC檢測反應完全。將反應液倒入分液漏斗中，水洗滌，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，柱層析得到產(chǎn)品2（230g），收率為88%。

2.水解反應