[發明專利]枸櫞酸坦度螺酮的新晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310394951.7
• 申請日: 2011-08-04
• 公開（公告）號: CN103641818A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 傅霖;李曉莉;陳剛
• 申請（專利權）人: 成都科瑞德醫藥投資有限責任公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/506;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/18;A61P21/00;A61P25/28;A61P25/14;A61P3/04;A61P25/00;A61P9/00;A61P25/30;A61P25/32
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本申請為中國第201110222442.7號發明專利申請的分案申請，該申請的申請日為2011年8月4日，發明名稱為枸櫞酸坦度螺酮的新晶型及其制備方法和用途。?

技術領域

本發明涉及枸櫞酸坦度螺酮的新晶型，以及晶型的制備方法和用途。?

背景技術

坦度螺酮為第3代抗焦慮藥物和5-HT_1A受體部分激動劑，高度選擇性地結合和激動突觸后5-HT_1A受體，該受體主要集中在海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系統以及縫腺核中，抑制亢進的5-羥色胺能神經活動，從而發揮抗焦慮的作用；同時，通過自身受體負反饋機制，使5-HT數量正常化，且不影響到突觸間隙的5-HT濃度，故不產生苯二氮卓類抗焦慮藥物的肌肉松弛、抗驚厥等副反應。?

已有研究表明，坦度螺酮較其同類衍生物（如氮雜螺酮、丁螺環酮等）具有更高選擇性的抗焦慮作用，且其抗焦慮作用與地西泮相當，但其所致的神經運動性功能損害、藥物濫用等毒副作用比地西泮小。坦度螺酮還具有一定的抗抑郁作用，對于混合有焦慮和抑郁的病人可以發揮更好地治療作用。目前，枸櫞酸坦度螺酮（即坦度螺酮枸櫞酸鹽，結構如式1所示）已廣泛用于臨床抗焦慮及其相關疾病的防治，市場前景非常看好。?

目前，對枸櫞酸坦度螺酮的制備方法已有較多研究，如US4507303、US4818756、JP60087262、CN101362751A、CN101880274A等，分別公開了坦度螺酮以及枸櫞酸坦度螺酮的制備方法，但還未見對枸櫞酸坦度螺酮的晶型的相關報道。?

發明內容

本發明的目的在于提供枸櫞酸坦度螺酮的新晶型，以及新晶型的制備方法和用途。?

本發明提供了枸櫞酸坦度螺酮的晶型Ⅰ，該晶型X射線粉末衍射中，2?θ衍射角度在20.7±0.2、19.8±0.2、16.3±0.2度處有特征峰。?

進一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在24.6±0.2、22.4±0.2、12.1±0.2度處有特征峰。?

更進一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在14.9±0.2、14.6±0.2、14.1±0.2度處有特征峰。?

其中，該晶型的熔點為167.5-168.5℃。?

其中，該晶型在3442±3cm^-1、1692±3cm^-1、1724±3cm^-1、1739±3cm^-1處有紅外吸收。?

其中，該晶型的差熱掃描量熱吸熱峰值分別在162℃-177℃和177℃-220℃。?

其中，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相對強度值為：?

進一步優選地，該晶型X射線粉末衍射如圖1所示。?

本發明還提供了一種制備上述晶型Ⅰ的方法，其操作步驟如下：?

A、將枸櫞酸坦度螺酮溶解于溶劑中，制得枸櫞酸坦度螺酮溶液；其中，所述溶劑選自水、醇、醇的水溶液、丙酮的水溶液、醇與丙酮的混合溶液、丙酮與醇的混合水溶液的任一種，優選為水、醇的任一種或其組合；?

B、冷卻析晶；或者?

C、加入異種溶劑，冷卻析晶；其中，所述異種溶劑對枸櫞酸坦度螺酮的溶解度比A步驟所用溶劑差；?

D、分離晶體，干燥，即得；?

其中，在步驟B、C的析晶過程中，需攪拌。?

進一步地，步驟A中所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇的任一種或其組合，優選為甲醇。?

進一步地，步驟A的溶劑用量（體積）為枸櫞酸坦度螺酮質量的3-20倍，優選為4-10倍。?

進一步地，步驟A的溶解過程適當加熱，優選加熱溫度為室溫至溶劑沸?點。?

本發明還提供了上述晶型Ⅰ在制備治療與5-羥色胺或/和去甲腎上腺素（NA）再攝取相關疾病的藥物中的用途。?

其中，所述藥物為治療中樞神經系統疾病的藥物，優選為治療抑郁癥，焦慮癥，恐慌癥，廣場恐怖癥，創傷后精神緊張性障礙，月經前期焦慮障礙，纖維肌痛，注意力不集中癥，強迫觀念和行為綜合癥，孤獨癥，自閉癥，精神分裂癥，肥胖，神經性食欲過盛或缺乏，圖雷特綜合癥，血管舒縮性潮紅，可卡因或酒精成癮，性功能障礙，邊界人格障礙，慢性疲勞綜合癥，尿失禁，疼痛，Shy?Drager綜合癥，雷諾綜合癥，帕金森氏癥或癲癇的藥物。?

進一步地，晶型Ⅰ在制備五羥色胺調節劑中的用途。?