[發明專利]一種難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統及其制備方法

有效

• 申請號: 201310394268.3
• 申請日: 2013-09-03
• 公開（公告）號: CN103432101A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 潘衛三;劉丹丹;陳奮;李非;藺聰聰;潘昊;李威;楊星鋼
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/38;A61K45/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

?

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種難溶性藥物的納米混懸滲透泵型緩控釋系統及其制備方法。

背景技術

溶解度和胃腸道粘膜通透性是影響藥物生物利用度和體內吸收的關鍵因素。近年來藥物高通量篩選技術得到了廣泛應用，但是篩選出的活性化合物大多分子量大，疏水性強。據統計目前40%以上的在研藥物存在溶解性差的問題。因此，提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度已經成為近年來研究的熱點。目前常用的共溶劑增溶、環糊精包合和乳劑等技術都有一定的局限性，例如共溶劑存在有機溶劑毒副作用、配伍時藥物析出等問題；環糊精包合對藥物分子的大小有特殊要求；乳劑則要求藥物在油相中有較高的溶解度。

1994年Müller等首次提出了納米混懸劑（Nanosuspensions）的概念，它是利用表面活性劑或者高分子聚合物等穩定劑的穩定作用，將藥物顆粒分散在水中，通過粉碎或者控制析晶技術形成的穩定的納米膠態分散體系。不論是難溶于水的藥物還是既難溶于水又難溶于油的藥物，都可以通過此方法制備得到相應的納米混懸劑。作為一種中間劑型，納米混懸劑可以進一步制備成適合口服、注射或其他給藥途徑的藥物劑型，從而提高藥物的吸收和生物利用度。而且納米混懸劑能提高制劑中的藥物含量，特別適合大劑量、難溶性藥物的口服和注射給藥。此外，由于處方中不含載體和共溶劑，注射給藥的毒副作用很低。

但是目前報道的納米混懸劑多為速釋制劑，藥物的釋放均較快，普遍會使藥物的C_max增大，T_max縮短。這一點對于一些特殊疾病，例如高血壓和糖尿病等特殊疾病的患者無疑是不利的，血藥濃度的過大波動會增加藥物的毒副作用。因此，尋找一種優良的緩控釋給藥系統與納米混懸系統相結合，使其既能夠發揮提高藥物生物利用度的作用，又可以緩慢的釋放藥物是非常有意義的。

口服滲透泵控釋給藥系統是以滲透壓為主要推動力，以零級釋藥為基本特征的一類口服控釋制劑。它具有恒速釋藥、幾乎不受胃腸道可變因素影響、體內外相關性良好、可同時控釋多種藥物等優點，因此被公認為是目前最理想的口服控釋給藥方法，并成為國內外競相研究的熱點。

關于滲透泵制劑的文獻報道始見于1955年，由于其雛形結構復雜，不易于工業化生產，直到1974年由Theeuwes和Alza公司共同合作，對滲透泵制劑的結構進行簡化，發明了初級滲透泵，才使得滲透泵制劑的發展達到了一個新的里程碑。但是由于初級滲透泵只適用于易溶性藥物，因此1982年Cortese和Theeuwes等設計了一種具有雙層片芯結構的推拉式滲透泵，該滲透泵的片芯由載有活性藥物的含藥層和具有膨脹推動作用的助推層構成，兩層之間以一層彈性的隔膜分開，片芯外部包裹一層半透性衣膜，在衣膜的含藥層一側打一個釋藥孔。當生物液體透過衣膜進入片芯內部后，含藥層吸水水化，形成藥物的混懸液；同時助推層水化膨脹，從而將藥物混懸液從釋藥孔中推出來。在此基礎上，研究工作者對推拉式滲透泵進行了簡化與改進，去掉了含藥層和助推層之間的隔膜，兩層之間仍能形成明顯界面，達到理想的釋藥效果，成為目前最常用也是最經典的難溶性藥物滲透泵劑型。然而雙層結構對壓片和打孔的工藝要求較高，這阻礙了滲透泵制劑工業化生產的進程。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是將納米混懸技術與口服滲透泵型控釋技術相結合而得到的一種新型難溶性藥物的納米混懸滲透泵緩控釋藥物傳遞系統，通過改變藥物的釋放行為，來減小體內血藥濃度波動；同時通過納米混懸技術對藥物溶解度的改善來解決難溶性藥物制備成單層滲透泵的難點，揚長避短，同時發揮兩種制劑技術的優勢。

本發明是通過如下技術方案實現的：

本發明由帶有釋藥孔的半滲透性膠囊殼及裝載在里面的內容物組成。