[發明專利]1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝

有效

• 申請號: 201310394164.2
• 申請日: 2013-09-03
• 公開（公告）號: CN103421037A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 蔣成君;王志華;洪蓓蕾;張紅奪;陳普明
• 申請（專利權）人: 浙江新東港藥業股份有限公司;浙江科技學院
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

技術領域

本發明涉及化合物的合成工藝，尤其涉及一種1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝。

背景技術

1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯是合成瑞舒伐他汀的關鍵中間體（Current?Organic?Chemistry,?2010,?14,?816-845）。CN101735272公開了一種1-甲氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的制備方法，以二氯甲烷為溶劑，N-甲基嗎啉為縛酸劑，?(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯與氯甲酸甲酯合成了1-甲氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯不穩定，二氯甲烷為低沸點溶劑，難以回收利用。并且N-甲基嗎啉易燃，有腐蝕性、微毒、有刺激性氣味，吸入蒸氣對皮膚和黏膜有刺激性。WO2006091771則以甲苯為溶劑，三乙胺為縛酸劑，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單叔丁酯酯與氯甲酸乙酯合成了1-乙氧羰基-5-叔丁基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。三乙胺易燃，易爆。有毒，具強刺激性。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝。

1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝是：以水為溶劑，加入(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸鈉單甲酯，降溫到-5～10℃，滴加10-30%質量百分比的堿溶液，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯與堿的摩爾比為1：1～2，加入季銨鹽，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯與季銨鹽的質量比為1：0.001～0.01，在-5～10℃滴加氯甲酸乙酯，反應5～10小時，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯與氯甲酸乙酯的摩爾比為1：1～2，加入乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。

所述的堿溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液或氫氧化鋰溶液。所述的季銨鹽為四丁基氯化銨或四丁基溴化銨。

本發明原料簡單，反應條件溫和，環境友好，可以用于工業化大生產。

具體實施方式

本發明反應方程式如下：

?1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工藝是：以水為溶劑，加入(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸鈉單甲酯，降溫到-5～10℃，滴加10-30%質量百分比的堿溶液，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯與堿的摩爾比為1：1～2，加入季銨鹽，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯與季銨鹽的質量比為1：0.001～0.01，在-5～10℃滴加氯甲酸乙酯，反應5～10小時，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯與氯甲酸乙酯的摩爾比為1：1～2，加入乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。

所述的堿溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液或氫氧化鋰溶液。所述的季銨鹽為四丁基氯化銨或四丁基溴化銨。

實施例1?

在250ml的三口瓶中，裝上溫度計、pH計和恒壓滴液漏斗和磁力攪拌。常溫下，在反應瓶中加入水50ml，再加入(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸鈉單甲酯28.2克，降溫到-5℃，在恒壓滴液漏斗中加入10%質量百分比的氫氧化鈉溶液40克,?加入0.282g的四丁基氯化銨，繼續冷卻至-5℃，滴加氯甲酸乙酯10.8克，攪拌5小時。加入乙酸乙酯50ml萃取，用飽和食鹽水30ml洗一次，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得31.8g的1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯（HPLC??98.7%）收率：95.8%。

¹HNMR（CDCl₃）δ:0.08（3H,?s）;?0.09（3H,?s）;?0.85（9H,?s）;3.69（3H,?s）;?1.3-1.4(3H?,?t,?J=7.3Hz);?2.5-2.6(d,?2H,?d,?J=6.3Hz);2.6-2.8（m,?2H);?4.26-4.38(2H,?q,?J=7.3Hz);?4.5-4.62(m,1H)

實施例2