[發(fā)明專利]一種聚乙二醇干擾素注射液及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310394156.8
• 申請日: 2013-09-03
• 公開（公告）號: CN103463623A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉芃實(shí);賀永山;卡特琳娜·阿爾瓦斯;楊春雨;徐福平
• 申請（專利權(quán)）人: 長春海伯爾生物技術(shù)有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K38/21
• 分類號: A61K38/21;A61K9/08;A61K47/34;A61K47/18;A61P1/16;A61P31/14;A61P31/20;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 深圳市君勝知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 44268
• 代理人: 王永文;楊宏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種聚乙二醇干擾素注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

干擾素是目前應(yīng)用廣泛且臨床效果顯著的治療性藥物，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)功能，是病毒性疾病治療中有不可取代的藥物，但普通干擾素治療具有自身不可克服的缺點(diǎn)，半衰期短，其血清濃度在注射24小時后已經(jīng)很低。而給藥方案是每周注射３次，這就導(dǎo)致了較大的血藥濃度波動。近年來，聚乙二醇化技術(shù)有效地解決蛋白質(zhì)藥物的此類缺陷。聚乙二醇干擾素系將干擾素與聚乙二醇共價結(jié)合在一起，以改善干擾素的生物活性。聚乙二醇化干擾素分子量大大增加，使血藥濃度維持或接近于目標(biāo)濃度的時間延長。注射后可維持血清峰濃度72小時-96小時，維持治療濃度168小時。意味著每周１次給藥可以維持有效的抗病毒效應(yīng)。目前聚乙二醇干擾素是治療慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的首選治療藥物，可以有效地抑制或清除病毒，療效持久，阻止肝硬化或肝癌的發(fā)生。

目前，市場上聚乙二醇干擾素制劑形式有二種，即凍干制劑和液體制劑，液體制劑因使用方便，成本低越來越被人們認(rèn)可，但做為注射液，其穩(wěn)定劑比凍干制劑有更高的要求，其要求是保護(hù)蛋白在水溶液狀態(tài)保持長期穩(wěn)定，通常選用人血白蛋白做為穩(wěn)定劑，但人血白蛋白價格昂貴，且有感染血液疾病的潛在風(fēng)險。無蛋白成分穩(wěn)定劑應(yīng)用越來越廣泛，現(xiàn)有技術(shù)中存在以苯甲醇吐溫80系統(tǒng)為穩(wěn)定劑成分，但苯甲醇在高溫或光照下易氧化，并很容易導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子改變，影響藥物穩(wěn)定性。而且經(jīng)臨床報告，苯甲醇具有引起小兒肌肉臀肌攣縮癥的風(fēng)險性，增加患者給藥的風(fēng)險。

因此，現(xiàn)有技術(shù)還有待于更進(jìn)一步的改進(jìn)和發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種聚乙二醇干擾素注射液及其制備方法，以提高注射液的安全性與穩(wěn)定性，提高對注射液品質(zhì)的檢控。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種聚乙二醇干擾素注射液，其包括聚乙二醇干擾素與輔料，其中，所述輔料中的穩(wěn)定劑為吐溫80與乙二胺四乙酸二鈉，所述聚乙二醇干擾素為聚乙二醇干擾素α1b、聚乙二醇干擾素α2a與聚乙二醇干擾素α2b中的任一種，所述聚乙二醇干擾素的原液純度≥95%。

所述的聚乙二醇干擾素注射液，其中，所述聚乙二醇干擾素的含量為180μg/ml，所述吐溫80的含量為0.1-0.3mg/ml。乙二胺四乙酸二鈉的含量為1-2mg/ml；聚乙二醇干擾素注射液中還包括磷酸鹽緩沖液，所述磷酸鹽緩沖液的含量為0.1M-0.3M，分裝規(guī)格為0.25-1.0?ml/支。

一種聚乙二醇干擾素注射液的制備方法，其包括以下步驟：

配制稀釋液，在121℃條件下進(jìn)行30分鐘濕熱滅菌，并冷卻至2℃-8℃；將聚乙二醇干擾素的原液，吐溫80、乙二胺四乙酸二鈉加入所述稀釋液中混合得到混合溶液，將所述混合溶液通過0．2μm微孔濾膜過濾，分裝0.25-1.0ml/支不同規(guī)格，得到所述聚乙二醇干擾素注射液。

所述的制備方法，其中，所述聚乙二醇干擾素的含量為180μg/ml，

所述吐溫80的含量為0.1-0.3mg/ml。乙二胺四乙酸二鈉的含量為1-2mg/ml；所述稀釋液的成分為磷酸鹽緩沖液，含量為0.1M-0.3M。

所述的制備方法，其中，所述聚乙二醇干擾素為聚乙二醇干擾素α1b、聚乙二醇干擾素α2a與聚乙二醇干擾素α2b中的任一種，所述聚乙二醇干擾素的原液純度≥95%。

所述的制備方法，其中，穩(wěn)定劑為吐溫80與乙二胺四乙酸二鈉，乙二胺四乙酸二鈉為一種螯合劑，經(jīng)常用作蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑，因?yàn)樗哂泻軓?qiáng)的螯合作用，可以與溶液中痕跡量的金屬離子結(jié)合，而這些金屬離子可能會以不同的方式促進(jìn)蛋白發(fā)生改變。加入EDTA后，這些痕量的金屬離子被絡(luò)合，從而穩(wěn)定了蛋白質(zhì)。

其中所述的吐溫80為聚山梨醇的單油酸酯，是一種非離子型的表面活性劑，它加入到溶液中后，可以降低蛋白質(zhì)溶液的表面張力，從而降低由于疏水作用而導(dǎo)致的蛋白質(zhì)聚集。

本發(fā)明提供的一種聚乙二醇干擾素注射液及其制備方法，采用吐溫80和乙二胺四乙酸二鈉這一特定組合做為蛋白穩(wěn)定劑，不僅有效避免了使用人血白蛋白做穩(wěn)定劑所帶來的風(fēng)險，可以達(dá)到同樣的穩(wěn)定效果，相對于吐溫80和苯甲醇的穩(wěn)定劑系統(tǒng)更為安全穩(wěn)定，本配方中不含主藥外的任何蛋白質(zhì)成分，可以對成品進(jìn)行蛋白純度及含量的檢控，提高了注射液的安全性與穩(wěn)定性，并且本發(fā)明工藝簡單，原輔料來源方便，降低了聚乙二醇干擾素注射液的制造成本。

附圖說明

圖1為本發(fā)明中聚乙二醇干擾素注射液制備方法的流程示意圖；