[發明專利]一種新的藥用消旋羥蛋氨酸鈣的制備方法

有效

• 申請號: 201310393947.9
• 申請日: 2013-09-02
• 公開（公告）號: CN103420881A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 邢亞軍;傅小明;黃希
• 申請（專利權）人: 紹興民生醫藥有限公司
• 主分類號: C07C323/58
• 分類號: C07C323/58;C07C319/20;C07C319/28
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237
• 代理人: 耿小強

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及消旋羥蛋氨酸鈣的化學合成方法。

背景技術

消旋羥蛋氨酸鈣是復方α-酮酸片（開同）的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和醫藥等方面顯示出了日益廣闊的應用前景。在食品應用上，可作為運動營養飲料的成分；在功能型護膚化妝品中，能起到很好的保濕、防皺、防縮、抗老化和抗過敏作用。在醫療應用上，復方α-酮酸片可治療因慢性腎功能不全而造成的損害，并可作為治療尿毒癥的特效藥。腎功能衰竭患者服用復方α-酮酸片，并配合低蛋白飲食，可減輕腎小球的高濾過，保護腎單位，對輕、中度慢性腎功能衰竭患者，可減輕癥狀，延緩病情進展；對重度慢性腎功能衰竭患者，則可以改善其營養不良狀況，是相應的氨基酸的替代品。

據文獻報道，消旋羥蛋氨酸鈣的合成主要有以下幾種方法：

一．以2-羥基-4-甲硫基丁腈為原料法。在公開號為US2745745的專利中，采用2-羥基-4-甲硫基丁腈為原料，加酸在低溫下水解為酰胺，除雜后，再加水稀釋酸濃度后將酰胺進一步水解為羧酸，加入碳酸鈣除雜質后，加入氫氧化鈣水溶液，升溫除游離氨，過濾掉固體雜質后，濃縮析出固體，過濾，干燥，得固體，固體中2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的含量為97%。該專利所用方法，原料便宜易得，方法相對比較簡單，但是由于水解過程中易發生聚合，具體操作過程繁瑣，需要反復進行回流，減壓蒸餾和抽濾操作，不利于進一步的大生產。在公開號為US3272860的專利中，同樣采用2-羥基-4-甲硫基丁腈為原料，在酸水解過程中加入氧化鈣制備得到產品，該工藝簡單粗糙，對于該工藝的收率和水解反應過程中的副反應問題未能做明確的說明。與此類似，在公開號為CN106948620的專利中也以2-羥基-4-甲硫基丁腈為原料，硫酸存在下水解生成2-羥基-4-甲硫基丁酸后，直接加氫氧化鈣中和，生成2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣，該方法由于是用來制備飼料添加劑的，所以工藝也相對粗糙，對于產品的收率和物料的含量等要求不高。CN102399176以2-羥基-4-甲硫基丁腈為原料，在低溫下水解為酰胺后，將酰胺精制得到高純度的酰胺，然后在酰胺的水溶液中直接用氫氧化鈣水解成產品，該方法比較新穎，直接將酰胺用氫氧化鈣水解成產品，方法獨到，但是由于酰胺水解中副反應的存在和物料本身性質的關系，使得該工藝所得到的鈣鹽的晶形變得粘稠，需要強力和快速的攪拌，而且離心時出水很慢，出料和物料烘干都相當困難，不利于大生產的操作。

二．以液體蛋氨酸（alimet）為原料合成法。在公開號為CN1493560的專利中，提供了一種以液體蛋氨酸為原料，加入氫氧化鈣或氧化鈣直接中和生成飼料添加劑用2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的方法，該方法收率低，晶形差，雜質含量高，適合于做飼料添加劑。US20060287543專利的方法是：將氫氧化鈣加入5%～10%的液體蛋氨酸水溶液中，脫色過濾，加丙酮析晶，過濾干燥得產品，或者是將液體蛋氨酸的水溶液用氫氧化鈉水溶液調至pH值9左右，脫色純化，加入氯化鈣醇溶液后濃縮得到鈣鹽，與其它粗糙工藝相比，該專利的產品純度相對較高，但是，由于只采用活性炭脫色的方法來純化，沒有考慮原料中大量的二聚體和三聚體的存在（聚合物與氫氧化鈣不反應），因此產品的含量也大受影響，其方法也是用來于做飼料添加劑的。為了避免聚合物的干擾，專利CN101348451將液體蛋氨酸酯化后將酯化物精餾純化，得到高純度酯化物，然后與氫氧化鈣在溶劑中成鹽得到產品，該方法解決了液體蛋氨酸中聚合物的干擾，可以制備出符合藥用標準的消旋羥蛋氨酸鈣，但是由于多了一步酯化操作和精餾純化操作，增加了操作的步驟和難度。而同樣為了避免聚合物的影響，CN102079719將液體蛋氨酸與氨水反應生成銨鹽后脫水形成酰胺，萃取，濃縮，結晶純化得到高含量的酰胺，酰胺再用堿水解成2-羥基-4-甲硫基丁酸鹽，再與氯化鈣反應生成消旋羥蛋氨酸鈣粗品，精制后得到成品，該方法也可以得到藥用標準的消旋羥蛋氨酸鈣，但是同樣也增加了反應和操作的步驟。

鑒于現有文獻存在的種種問題，本發明根據反應原料的性質和反應機理，結合相關不同文獻的優缺點后，發明了一種新的制備藥用消旋羥蛋酸鈣的方法。

發明內容

本發明提供了以飼料級液體蛋氨酸為原料合成藥用消旋羥蛋氨酸鈣的方法，可以解決現有技術存在的缺憾和不足。

為實現本發明的目的，這種消旋羥蛋氨酸鈣的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟：

a.在液體蛋氨酸中加入3倍原料重量的純水，加入一定量的酸，升溫回流，保溫7-10小時；