[發明專利]磺達肝癸鈉及其中間體、以及制備方法

有效

• 申請號: 201310393704.5
• 申請日: 2013-09-02
• 公開（公告）號: CN103601765B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發明（設計）人: 樊林峰;黃嘉慧;鄭棟;郭志云;仇愛云;朱楊偉
• 申請（專利權）人: 上海艾康睿醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H15/04;C07H1/00
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司31236
• 代理人: 郭國中,牛山

技術領域

本發明涉及化學制備技術領域，具體涉及一種磺達肝癸鈉及其中間體、以及制備方法，具體是磺達肝癸鈉及其中間體的制備方法，包括磺達肝癸鈉和二糖、四糖和五糖中間體，以及相關的制備方法。?

背景技術

磺達肝癸鈉是人工合成的肝素類藥物，主要用于預防靜脈血栓栓塞。?

血管血栓形成是一種心血管疾病，其特征是血管被包含血細胞和血纖維蛋白的凝塊部分或者完全堵塞。在動脈中，這主要是由于血小板活化并導致心臟病發作、心絞痛或者中風。而靜脈血栓的形成的會引起炎癥和肺栓塞。血液的凝固是使用各種酶的級聯事件的結果，這些酶統稱為凝血因子。肝素類藥物是一類強有效的抗凝血劑，能夠阻止凝血因子的作用，從而達到阻止血栓的形成。自20世紀30年代開始就一直被用于治療血栓形成。?

完整肝素（UFH）是這一類藥物中最早使用的抗凝血劑。由于最早從肝臟中發現而得名。而且通常是從牛肺和豬的腸粘膜中分離得到。完整肝素的現代應用包括治療不穩定的心絞痛、化療和抗炎治療中的輔劑，以及作為生長因子的調節劑和治療血液動力學疾病。?

肝素是一種由葡萄糖胺、L-艾杜糖酸和葡萄糖醛酸交替組成的黏多糖硫酸酯，分子量在1200-40000之間，是一個非常復雜的混合物。在臨床使用中發現有較大的副作用，通過對肝素進行諸如化學降解、酶促解聚和γ-射線照射斷裂的方法轉化得到的一系列的低分子肝素（LMWH）。通過控制UFH的解聚程度可以獲得不同長度的LMWH。與UFH相比，LMWH單位活性更高，因此相同使用量可以更少，產生的副作用也更小。另外，對于那些對UFH敏感的患者而言，LMWH可有效地作為它們的替代治療劑。低分子量肝素（LMWH）的研制使得抗血栓形成治療的效果得到大幅度的提高。?

在人們最早發現肝素的抗凝血作用時，就對肝素的結構進行研究，希望找到肝素抗凝血作用的主要區域和分子片段結構。Lindahl和Choay等最終確定肝素分子中真正起?抗凝血作用的是一個五糖序列，并確定了這個五糖序列的分子結構。隨后人們根據這個結果，設計出更穩定并同樣具有很強活性的五糖分子磺達肝癸鈉，并全合成得到了這一化合物（1）。如下式所示：?

磺達肝癸鈉是由化學合成獲得的結構確定的單一化合物，具有確定的分子量。是目前最高效的高選擇性的Xa因子抑制劑。與動物來源的LMWH不同，磺達肝癸鈉是結構單一的純凈物，而LMWH是由結構無法明確表征的混合物組成。磺達肝癸鈉是低分子量肝素的活性部位肝素抗凝特征戊糖片段的類似物，能可逆的與抗凝血酶（AT）結合，使AT抑制劑Xa的活性增大300倍，從而有效的抑制了凝血級聯反應。很重要的一點：與LMWH不同，它不與血小板結合，不影響血小板功能及其聚集和凝血酶原時間，而這些正是導致LMWH出血風險的原因；它也不與血小板因子4（PF4）作用，臨床罕有HIT發生。體外試驗顯示，即時在很高的藥物濃度下，磺達肝癸鈉也不會活化血小板，而LMWH在臨床治療濃度下即可激活血小板。臨床數據表明，在骨科手術，肺血栓和急性冠脈綜合癥等的抗栓治療中，磺達肝癸鈉的治療效果均不低于LMWH，出血相對風險降低50%以上。?

雖然磺達肝癸鈉的臨床表現出非常出色的療效，但由于其結構復雜，合成路線長，合成難度大，生產成本高昂，限制了它的推廣應用。而造成其成本高昂的一個重要的原因就是其重要的中間體五糖的合成收率偏低，成本居高不下。?

早期合成磺達肝癸鈉主要通過先合成下式所示全保護的五糖化合物（2），再通過水解、三氧化硫三甲胺磺化、催化氫化、三氧化硫吡啶磺化，精制得到（Carbohydrate?Research,167，67-75，1987）。?

該五糖化合物需要經過近50步的化學合成得到，合成路線長、合成難度大、產品純度很難做高。從而導致后續磺達肝癸鈉的純度很難做高、生產成本高昂。?

發明內容

本發明的目的是提供了一種磺達肝癸鈉五糖中間體及磺達肝癸鈉的制備方法，以及制備該五糖中間體所涉及的單糖、二糖和四糖中間體。?

第一方面，本發明涉及一種二糖，所述二糖的結構式如下式所示的化合物BA-2:?

第二方面，本發明還涉及前述二糖的制備方法，包括如下步驟：?

步驟1，在催化劑存在的條件下，單糖B-1和單糖A-1耦合，得到二糖BA-1；?

步驟2，在有機溶劑和有機堿存在的條件下，二糖BA-1用硫脲脫保護，得到二糖BA-2。?