[發明專利]奎寧環衍生物的制備方法及純化方法

在審

• 申請號: 201310393664.4
• 申請日: 2013-09-02
• 公開（公告）號: CN104418851A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 馮虓;唐方強;崔英杰
• 申請（專利權）人: 上海龍翔生物醫藥開發有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 余化鵬

1.一種化合物1的重結晶純化方法，其特征在于包括以下步驟：將化合物1與溶劑形成的溶液，冷卻，析晶，即可得到手性純的化合物1；所述的溶劑為正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇。

2.如權利要求1所述的化合物1的重結晶純化方法，其特征在于：所述的“化合物1與溶劑形成的溶液”中，所述的化合物1與所述的溶劑的質量比值為0.5:1～1:10，優選0.5:1～1:3。

3.如權利要求1所述的化合物1的重結晶純化方法，其特征在于：所述的“化合物1與溶劑形成的溶液”的溫度為50℃～120℃，優選60℃～90℃。

4.如權利要求1所述的化合物1的重結晶純化方法，其特征在于：所述的冷卻的溫度為0℃～40℃，優選5℃～25℃。

5.如權利要求1所述的化合物1的重結晶純化方法，其特征在于：所述的冷卻的速度為1℃/分鐘～10℃/分鐘，優選3℃/分鐘～5℃/分鐘。

6.一種化合物1的制備方法，其特征在于包括以下步驟：在有機溶劑中，將化合物2與氯化氫進行中和反應得到化合物1；再按照權利要求1～5任一項所述的重結晶純化方法進行純化，得到手性純的化合物1即可；

其中，R₁為單取代或者多取代，當R₁為多取代時，R₁相同或者不同，R₁為C₁～C₆的烷基，優選甲基、乙基、丙基或異丙基。

7.如權利要求6所述的化合物1的制備方法，其特征在于：在制備化合物1的方法中，所述的有機溶劑為芳烴類溶劑，所述的芳烴類溶劑為甲苯；所述的有機溶劑與所述的化合物2的體積質量比為1mL/mg～50mL/mg；所述的氯化氫為氯化氫氣體或者是氯化氫與溶劑形成的溶液；所述的“氯化氫與溶劑形成的溶液”中所述的溶劑為醇類溶劑或酯類溶劑；所述的氯化氫與所述的化合物1的摩爾比值為2.0～5.0；所述的中和反應的溫度為-10℃～40℃。

8.如權利要求6所述的化合物1的制備方法，其特征在于：在制備化合物1的方法中，所述的化合物2采用下述方法制備：在溶劑中，將上述方法制得的化合物3與還原劑進行還原反應得到化合物2；

其中，R₁的定義如權利要求6所述；再按照權利要求6所述的方法制得化合物1即可。

9.如權利要求8所述的化合物1的制備方法，其特征在于：在制備化合物2的方法中，所述的溶劑為醇類溶劑，所述的醇類溶劑優選甲醇和/或乙醇；所述的溶劑與所述的化合物3的質量體積比為1mL/mg～50mL/mg；所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅和硼氫化鋰中的一種或多種；所述的還原劑與所述的化合物3的摩爾比為0.5～1.5；所述的還原反應的溫度為-10℃～40℃；

在制備化合物2的方法中，優選，在制得化合物2之后，不經純化，直接進行制備化合物1的反應。

10.如權利要求8所述的化合物1的制備方法，其特征在于：在制備化合物2的方法中，所述的化合物3采用下述方法制備：在溶劑中，酸存在的條件下，將3-奎寧環酮與化合物4進行縮合反應，得到化合物3；

其中，R₁的定義如權利要求6所述；再按照權利要求8所述的方法制得化合物1即可。

11.如權利要求10所述的化合物1的制備方法，其特征在于：在制備化合物3的方法中，所述的溶劑為芳烴類溶劑；所述的芳烴類溶劑為甲苯和/或二甲苯；所述的溶劑與所述的化合物4的質量體積比為1mL/mg～50mL/mg；所述的3-奎寧環酮與所述的化合物4的摩爾比為1:1～1:5；所述的酸為對甲苯磺酸和/或甲磺酸；所述的酸與所述的化合物4的摩爾比為0.001:1～0.1:1；所述的縮合反應的溫度為80℃～150℃。

12.如權利要求6所述的化合物1的制備方法，其特征在于：制備化合物1的反應包括以下步驟：在化合物3與溶劑形成的溶液中，分批加入還原劑，制得化合物2，反應結束后，除去溶劑，再在有機溶劑中與氯化氫反應，得到化合物1；然后，再按照權利要求1～5任一項所述的重結晶純化方法進行純化，得到手性純的化合物1即可。