[發(fā)明專利]奎寧環(huán)衍生物的制備方法及純化方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310393664.4
• 申請(qǐng)日: 2013-09-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104418851A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮虓;唐方強(qiáng);崔英杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海龍翔生物醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D453/02
• 分類號(hào): C07D453/02
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 余化鵬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及奎寧環(huán)衍生物的制備方法及純化方法。?

背景技術(shù)

(R)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸是手性奎寧環(huán)類衍生物的一種，具有多種生物和生理活性，在治療胃腸疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等方面有特殊療效。在該化合物結(jié)構(gòu)中，存在一個(gè)手性中心，多數(shù)文獻(xiàn)以及專利涉及的報(bào)道主要采用先行合成外消旋的該化合物，再采用手性有機(jī)酸的拆分方法獲得該手性化合物。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有奎寧環(huán)衍生物的制備方法及純化方法反應(yīng)條件苛刻、手性控制條件苛刻、原子經(jīng)濟(jì)性差、生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品純度差、收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了一種奎寧環(huán)衍生物的制備方法及純化方法。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)性好、收率高、產(chǎn)品純度好、生產(chǎn)成本低、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。?

本發(fā)明提供了一種化合物1的重結(jié)晶純化方法，其包括以下步驟：將化合物1與溶劑形成的溶液，冷卻，析晶，即可得到手性純的化合物1；所述的溶劑為正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇。?

在化合物1的重結(jié)晶純化方法中，所述的“化合物1與溶劑形成的溶液”中，所述的化合物1與所述的溶劑的質(zhì)量比值優(yōu)選0.5:1～1:10；進(jìn)一步優(yōu)選0.5:1～1:3。?

在化合物1的重結(jié)晶純化方法中，所述的“化合物1與溶劑形成的溶液”的溫度優(yōu)選50℃～120℃，進(jìn)一步優(yōu)選60℃～90℃。?

在化合物1的重結(jié)晶純化方法中，所述的冷卻的溫度優(yōu)選0℃～40℃，?進(jìn)一步優(yōu)選5℃～25℃。?

在化合物1的重結(jié)晶純化方法中，所述的冷卻的速度優(yōu)選1℃/分鐘～10℃/分鐘，進(jìn)一步優(yōu)選3℃/分鐘～5℃/分鐘。?

在化合物1的重結(jié)晶純化方法中，所述的手性純化合物1的手性純度優(yōu)選e.e.99.2～99.7%、旋光度+1.8～2.4⁰。?

本發(fā)明還提供了一種化合物1的制備方法，其包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，將化合物2與氯化氫進(jìn)行中和反應(yīng)得到化合物1即可；再按照所述的重結(jié)晶純化方法進(jìn)行純化，得到手性純的化合物1即可；?

其中，R₁可以在苯環(huán)上任意可被取代的位置，R₁為單取代或者多取代，當(dāng)R₁為多取代時(shí)，R₁相同或者不同，R₁優(yōu)選C₁～C₆的烷基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基；所述的重結(jié)晶純化方法同上所述。?

制備化合物1的方法，可以為本領(lǐng)域中該類中和反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：?

在制備化合物1的方法中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選芳烴類溶劑；所述的芳烴類溶劑優(yōu)選甲苯。?

在制備化合物1的方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的化合物2的體積質(zhì)量比優(yōu)選1mL/mg～50mL/mg，進(jìn)一步優(yōu)選1mL/mg～5mL/mg。?

在制備化合物1的方法中，所述的氯化氫可以為氯化氫氣體或者是氯化氫與溶劑形成的溶液；所述的“氯化氫與溶劑形成的溶液”中所述的溶劑優(yōu)選醇類溶劑或酯類溶劑；所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇和/或乙醇；所述的酯類溶劑優(yōu)選乙酸乙酯。所述的“氯化氫與溶劑形成的溶液”的濃度優(yōu)選1mol/L～5mol/L，進(jìn)一步優(yōu)選2mol/L～3mol/L。?

在制備化合物1的方法中，所述的氯化氫與所述的化合物1的摩爾比值?優(yōu)選2.0～5.0，進(jìn)一步優(yōu)選2.5～3.0。?

在制備化合物1的方法中，所述的中和反應(yīng)的溫度優(yōu)選-10℃～40℃，進(jìn)一步優(yōu)選-10℃～10℃。?

在制備化合物1的方法中，所述的中和反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法（如TLC或HPLC）進(jìn)行監(jiān)控，一般以化合物1消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間1h～10h，進(jìn)一步優(yōu)選1h～3h。?

在制備化合物1的方法中，所述的化合物2可以采用下述方法制備：在溶劑中，將化合物3與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)得到化合物2；?

其中，R₁的定義同上所述；再按照所述的制備化合物1的方法制得化合物1即可。?

制備化合物2的方法可以為本領(lǐng)域中進(jìn)行該類還原反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選下述反應(yīng)方法和條件：?

在制備化合物2的方法中，所述的溶劑優(yōu)選醇類溶劑，所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇和/或乙醇。?