[發(fā)明專利]2,4,5-三氟苯異氰酸酯及其中間體的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310393662.5
• 申請日: 2013-09-02
• 公開（公告）號: CN104418773A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮虓;周志成;崔英杰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海龍翔生物醫(yī)藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07C265/12
• 分類號: C07C265/12;C07C263/04;C07C269/00;C07C271/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 余化鵬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2,4,5-三氟苯異氰酸酯及其中間體的合成方法。?

背景技術(shù)

芳基異氰酸酯是一類重要的有機合成中間體，廣泛應(yīng)用于取代脲類、氨基甲酸酯類醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成。目前，異氰酸酯的合成仍以光氣法為主，但光氣為劇毒氣體，難以貯藏和運輸，且使用光氣過程中污染嚴重。世界各國均致力于探索異氰酸酯的非光氣路線。?

近年來，光氣的替代物三氯甲基氯甲酸酯(俗稱雙光氣、液體光氣)和雙(三氯甲基)碳酸酯(俗稱固體光氣、三光氣)引起了人們極大的關(guān)注。?

其中三光氣是固體，在使用和貯運過程中比氣態(tài)的光氣和液態(tài)的雙光氣均更為安全方便，三光氣為低毒固體，分解產(chǎn)物為光氣，其開發(fā)與應(yīng)用已得到了迅速發(fā)展。?

芳基苯胺與三光氣的反應(yīng)過程如下：?

冷反應(yīng)階段：?

熱反應(yīng)階段：?

總反應(yīng)：?

副反應(yīng)：?

目前，有大量專利報道光氣、雙光氣和三光氣與取代苯胺的反應(yīng)。US2625561和US4131751描述了氟取代苯胺與光氣以二氧六環(huán)或甲苯為溶劑制備氟取代苯異氰酸酯；US2008171765報道了取代苯胺與雙光氣在二氧六環(huán)或三氯甲烷、四氫呋喃中反應(yīng)制備取代苯異氰酸酯；三光氣與取代苯胺反應(yīng)制備取代苯異氰酸酯也有大量專利報道，如：EP188983、US2003207872、US2006172983、WO2005023814等。實驗過程中以2,4,5-三氟苯胺為原料，采用傳統(tǒng)溶劑(如：甲苯、氯代甲烷、二氧六環(huán)等)制備2,4,5-三氟苯異氰酸酯困難，中間態(tài)極易與2,4,5-三氟苯胺反應(yīng)，導(dǎo)致副產(chǎn)物很多，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有苯異氰酸酯的制備方法反應(yīng)條件苛刻、轉(zhuǎn)化率低、副產(chǎn)物多、原子經(jīng)濟性差、收率低，產(chǎn)品純度差等缺陷而提供了一種2,4,5-三氟苯異氰酸酯及其中間體的合成方法。本發(fā)明的合成方法反應(yīng)條件溫和、轉(zhuǎn)化率高、副產(chǎn)物少、原子經(jīng)濟性好、收率高，產(chǎn)品純度好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。?

2,4,5-三氟苯異氰酸酯是一種重要的化學(xué)合成中間體，主要應(yīng)用于抗糖尿病類新藥研發(fā)和新型植物生長調(diào)節(jié)劑、酶抑制劑等的合成中。?

本發(fā)明提供了一種2,4,5-三氟苯異氰酸酯的合成方法，其包括以下步驟：氣體保護下，在溶劑中，將N-氯甲酰基-2,4,5-三氟苯胺進行反應(yīng)，得到2,4,5-三氟苯異氰酸酯即可；所述的溶劑為酯類溶劑；?

合成2,4,5-三氟苯異氰酸酯的方法可以為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：?

在合成2,4,5-三氟苯異氰酸酯的方法中，所述的“氣體保護”中的氣體優(yōu)選氦氣、氖氣、氬氣和氮氣中的一種或多種，進一步優(yōu)選氮氣和/或氬氣。?

在合成2,4,5-三氟苯異氰酸酯的方法中，所述的酯類溶劑優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯和乙酸異丁酯中的一種或多種；進一步優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯和乙酸甲酯中的一種或多種，再進一步優(yōu)選乙酸乙酯。?

在合成2,4,5-三氟苯異氰酸酯的方法中，所述的溶劑與所述的N-氯甲酰基-2,4,5-三氟苯胺的體積質(zhì)量比優(yōu)選1mL/g～200mL/g，進一步優(yōu)選50mL/g～90mL/g。?

在合成2,4,5-三氟苯異氰酸酯的方法中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選50℃～120℃，進一步優(yōu)選70℃～90℃。?

在合成2,4,5-三氟苯異氰酸酯的方法中，所述的反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法（如TLC或HPLC）進行監(jiān)控，一般以N-氯甲酰基-2,4,5-三氟苯胺的含量小于5%為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間優(yōu)選30min～5h，進一步優(yōu)選2h～4h。?

合成2,4,5-三氟苯異氰酸酯的方法，優(yōu)選在反應(yīng)體系中加入尾氣吸收裝置，以避免環(huán)境污染。?

合成2,4,5-三氟苯異氰酸酯的方法優(yōu)選包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾得到2,4,5-三氟苯異氰酸酯。所述的減壓蒸餾的條件可以采用本領(lǐng)域中該類操作的常規(guī)條件。?

在合成2,4,5-三氟苯異氰酸酯的方法中，所述的N-氯甲酰基-2,4,5-三氟苯胺可以采用下述方法合成：在氣體保護下，將2,4,5-三氟苯胺與溶劑形成?的溶液，滴加到三光氣與溶劑形成的溶液中，進行縮合反應(yīng)，得到N-氯甲酰基-2,4,5-三氟苯胺即可；所述的溶劑為酯類溶劑；?