[發(fā)明專利]一種鹽酸吡格列酮無定型物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310390370.6
• 申請日: 2013-08-30
• 公開（公告）號: CN104418850A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 時念秋;王杏林;楊志強(qiáng);張俊偉;魏巍
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/4439;A61P3/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸吡格列酮無定型物、制備方法和含有它的藥物組合物。

背景技術(shù)

活性藥物組分（Active?Pharmaceutical?Ingredients，API）在藥學(xué)研究領(lǐng)域占有很大比重，在眾多的API中有80%以上為難溶性藥物。難溶性API的增溶是面臨的主要問題和挑戰(zhàn)，藥物只有被溶解方能被胃腸道上皮細(xì)胞粘膜所吸收，而當(dāng)前很多藥物由于溶解性差，難以吸收，從而造成了口服生物利用度低的問題，其應(yīng)用受到了很大的限制。

為了克服難溶性API的溶出與體內(nèi)吸收問題，人們采用了許多辦法，包括納米混懸、納米結(jié)晶、脂質(zhì)體、膠束、微囊等。但應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)中時，必須考慮所加輔料的成本、可行性和操作的簡便、質(zhì)量可控等問題，這些技術(shù)無疑都引入了較多的輔料及殘留溶劑。引入新的技術(shù)來減少輔料的應(yīng)用或無需使用輔料，來增加難溶性藥物的溶解和溶出速率顯得至關(guān)重要。

難溶性API一般為晶態(tài)藥物，藥物本身溶解度較低是由于藥物需要克服晶體的晶格（Lattice）。藥物分子緊密而有序地排列在晶格中，使得藥物的疏水性增強(qiáng)，分子本身需要克服較高能量才能從晶格中釋放出來。因此，打亂藥物分子有序排列的晶格，使藥物處于雜亂無章的狀態(tài)，藥物的分子才有可能快速的釋放及溶解。

鹽酸吡格列酮（Pioglitazone?Hydrochloride），化學(xué)名：（±）5-[[4-[2-（5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑二酮鹽酸鹽。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

主要用于治療II型糖尿病。II型糖尿病并不受胰島素的依賴。II型糖尿病也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35～40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。II型糖尿病病人體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但胰島素的作用效果減弱，因此患者體內(nèi)的胰島素可能處于一種相對缺乏的狀態(tài)?？梢酝ㄟ^某些口服藥物刺激體內(nèi)胰島素的分泌。但到后期仍有部分病人需要像I型糖尿病那樣進(jìn)行胰島素治療。II型糖尿病治療的短期目標(biāo)是控制血糖，長期目標(biāo)是預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。

鹽酸吡格列酮是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，由日本武田公司在1999年開發(fā)上市。但是鹽酸吡格列酮是水難溶性的藥物，在體內(nèi)的生物利用度較低。目前，關(guān)于增加鹽酸吡格列酮的溶解度和溶出度的報道較少。如何增加鹽酸吡格列酮的溶出度及溶解度是急待需要解決的問題，這對于糖尿病的治療有較大意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸吡格列酮無定型物。

本發(fā)明的還一個目的在于提供鹽酸吡格列酮無定型物的制備方法。

本發(fā)明的再一個目的在于提供一種含有鹽酸吡格列酮無定型物的藥物組合物。

本發(fā)明鹽酸吡格列酮無定型物無需添加任何助溶劑或增溶劑而制得的，該無定型物可以增加鹽酸吡格列酮的溶解度及溶出度。鹽酸吡格列酮以無定型形式存在，可以改善藥物的水溶性，提高藥物的生物利用度，從而可以更好地發(fā)揮藥效。

無定型（Amorphous）化是打亂晶體藥物分子在晶格中有序排列的主要方法。無定形物內(nèi)部原子或分子的排列無周期性，物理性質(zhì)一般不隨測定方向而變，無固定熔點(diǎn)。由于沒有周期性結(jié)構(gòu)，不能對X射線產(chǎn)生衍射效應(yīng)。分子鏈變成了松弛而不規(guī)則的聚集。晶態(tài)藥物在正常下都是緩慢結(jié)晶下制備的，所以呈現(xiàn)明顯的晶體特征。而當(dāng)外界條件干擾其結(jié)晶行為時，便可能產(chǎn)生無定型的狀態(tài)。一般驟冷的方法是最為有效的方法。將晶體藥物加熱至熔點(diǎn)以上，使晶體藥物處于熔融狀態(tài)，這種狀態(tài)為雜亂無章的無序狀態(tài)。然后迅速驟冷至0℃以下，使得藥物來不及重新結(jié)晶，分子處于無序狀態(tài)向有序狀態(tài)進(jìn)行排列時受到嚴(yán)重干擾和阻礙，最大程度保持了其無序的狀態(tài)。無定型化的原理見圖1。

將難溶性藥物無定型化無需引入藥用輔料，操作簡單，質(zhì)量可控。將固態(tài)的晶體藥物轉(zhuǎn)變成無定型狀態(tài)可能增加藥物的生物利用度，促進(jìn)藥物的快速吸收，同時也有可能改變藥物的療效。同一藥物的無定型態(tài)制劑，在不同的制備工藝下，也可表現(xiàn)出不同的性質(zhì)。增加藥物溶解度和溶出速率的比例和程度也因工藝不用而不同。

所述的鹽酸吡格列酮無定型物的粒徑小于200μm。

所述的鹽酸吡格列酮無定型物經(jīng)差示掃描量熱法（DSC）和粉末X-射線衍生法（PXRD）測定，發(fā)現(xiàn)是鹽酸吡格列酮以無定型的形式存在。

本發(fā)明鹽酸吡格列酮無定型物可以采用熔融-淬冷技術(shù)、溶劑沉淀技術(shù)、冷凍干燥或噴霧干燥技術(shù)的方法進(jìn)行制備。