[發(fā)明專利]一種提取肝素納的生產(chǎn)制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310388119.6
• 申請日: 2013-09-01
• 公開（公告）號: CN103497262B
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃偉
• 申請（專利權(quán)）人: 黃偉
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10
• 代理公司: 安徽省阜陽市科潁專利事務(wù)所 34108
• 代理人: 徐寶泉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗凝血的藥物，確切的說是一種肝素納提取的生產(chǎn)加工制備方法。

背景技術(shù)

心腦血管疾病是人類的頭號疾病殺手，隨著人們生活水平提高帶來的營養(yǎng)過剩，全球環(huán)境的惡化，生活節(jié)奏的加快及人口老齡化的加劇，致使全球心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率正逐年增高，肝素納的出現(xiàn)為眾多心腦血管疾病患者創(chuàng)造了生命的奇跡。目前肝素納是世界上最有效的抗凝血藥物，主要應(yīng)用于心腦血管疾病和血液透析治療，其中在血液透析中是唯一有效的特效藥物，據(jù)臨床應(yīng)用及研究顯示，肝素納除具有抗凝血作用外，還具有其他多種生物活性和臨床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌細(xì)胞增生、促進(jìn)纖維蛋白溶解等作用，低分子肝素是肝素原料藥作為原料進(jìn)一步加工成的一大類抗血栓的藥物，具有廣泛的臨床醫(yī)學(xué)用途，成為治療急性靜脈血栓和急性冠脈綜合證、心絞痛、心肌梗塞等疾病的首選藥物。

肝素是世界上迄今為止已知的分子結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的化學(xué)物，短期內(nèi)無法人工化學(xué)合成，目前只有來源于豬小腸粘膜的肝素能夠用于臨床的治療。

發(fā)明內(nèi)容

我國生豬屠宰量占全球50%以上，健康生豬的小腸粘膜中含有大量雜質(zhì)蛋白、雜質(zhì)核酸、微生物等雜質(zhì)，需經(jīng)過物理和化學(xué)提取分離過程，定向獲取天然結(jié)構(gòu)基團(tuán)完整的肝素，從而制成肝素原料藥。

本發(fā)明的目的就是提供一種提取肝素納的生產(chǎn)制備方法，以滿足醫(yī)藥市場的用藥需求。

本發(fā)明是選用新鮮的豬腸，經(jīng)過絞碎加入清水、精鹽混合攪拌，再經(jīng)過酶解、升溫、靜置后，再加入樹脂吸附、洗脫，用乙醇混合攪拌、沉淀后提取肝素納粗品。

附圖說明

圖1為本發(fā)明肝素納粗品工藝流程圖。

具體實(shí)施方式

圖1中示出的吸附有肝素成分的樹脂，經(jīng)二次鹽水洗脫后，也可再進(jìn)行第三、第四次加清水洗脫，第三次加清水洗脫時(shí)間為1小時(shí)，第四次加清水洗脫為半小時(shí)，二次洗脫的加清水量均與料液的體積比為1:1。二次洗脫后，洗脫水作為下一批的備用鹽水。

本發(fā)明的提取加工步驟如下

一、原料處理

將新鮮的豬腸放入不銹鋼刮腸機(jī)，去除內(nèi)外污物和外部皮膚脂肪，用清水清洗干凈后，將豬腸絞碎成糜狀胰漿，胰漿與水按體積比1：5加入清水混合后，再加入按胰漿重量2.5-3.5%的精鹽混合攪拌，調(diào)解PH值至8-9。

二、酶解提取

上述胰漿在充分?jǐn)嚢柘?，加入按胰漿重量的1.5-3%的蛋白酶或新鮮胰漿，作為酶解劑，攪拌后緩慢加溫40-45度，繼續(xù)攪拌，并保持料液PH=8-9，液溫在45-55度下酶解2-3小時(shí)，再加入按原料液重量的0.5-1.5%的蛋白酶，充分?jǐn)嚢韬?，二次升溫?0度，靜置10-15分鐘，趁熱過濾去除雜質(zhì)。

三、吸附

將過濾后的料液冷卻至室溫后，輸入吸附罐，加入按料液重量2-5%的樹脂，吸附料液中的肝素納成分，加溫至60度，攪拌吸附處理2-3個(gè)小時(shí)后，靜置過濾，濾液可作為生產(chǎn)治療冠心病的新藥原料。

四、洗脫

將上述吸附有肝素成分的樹脂送入洗脫罐，先用清水充分漂洗干凈后，加入鹽水，鹽水與樹脂按體積比為1:3，第一次洗脫時(shí)間為3-4小時(shí)；第二次洗脫加入鹽水的用量與第一次相同，洗脫時(shí)間為2-3小時(shí)?；蚣尤?-1.5倍的1.2mol/L氯化鈉溶液作為洗脫液對樹脂進(jìn)行洗脫，第一次洗脫液為樹脂體積的1.5倍，洗脫4小時(shí)；第二次洗脫液為樹脂體積的0.5倍，洗脫時(shí)間為1小時(shí)。

五、醇提

濾干樹脂，將兩次的洗脫液合并，攪拌30分鐘后，送入沉淀罐，加入為洗脫液重量的1.5-2倍量的90-95度乙醇，邊加邊攪拌，充分?jǐn)嚢柚翙z測酒精度40-45度時(shí)，靜置12小時(shí)，抽取乙醇，用濾布濾干乙醇，裝入烘盤，放入烘箱60-80度烘干，即得肝素納粗品。

六、精制

將所得肝素鈉粗品用2%的氯化鈉溶液完全溶解，制成其溶度為8%的溶液，在此過程中可升溫助溶。將上述料液用5mol/L氫氧化鈉溶液精細(xì)地調(diào)節(jié)PH=8.0-8.2，升溫至78-80度，按照每一億單位加入0.15-0.2mol/L高錳酸鉀溶液至紫紅色不再褪色時(shí)即為第一次氧化操作的終點(diǎn)；再加入亞硫酸鈉溶液調(diào)至以紅色剛好褪盡時(shí)為止。待上述料液冷卻后，精細(xì)過濾一次，當(dāng)其濾液溫度下降至36度時(shí)，復(fù)濾一次，將濾液用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH=10.5-11.0，在充分?jǐn)嚢柘拢徛募尤?%-5%過氧化氫溶液，在25-27度下進(jìn)行第二次氧化，時(shí)間為16-24小時(shí)，當(dāng)氧化過程結(jié)束后，將料液用“除菌過濾器”過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)至PH=5.8-6.5，加入0.9倍量的95%乙醇，于5-10度溫度下沉淀24小時(shí)。收集上述沉淀物，用10%氯化鈉溶液溶解后，再加上3-4倍的95%乙醇進(jìn)行沉淀，收集沉淀物（乙醇加以回收、蒸餾、脫水后，可循環(huán)套用）。沉淀物經(jīng)無水乙醇脫水，研細(xì)，再經(jīng)丙酮脫水，研細(xì)，再經(jīng)丙酮脫水，遠(yuǎn)紅外線真空烘干（50-60度），即得肝素鈉精品。