[發明專利]一種改進的孕甾烯類化合物C21-乙酰氧基化方法

在審

• 申請號: 201310386588.4
• 申請日: 2013-08-30
• 公開（公告）號: CN103421070A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 章亞東;劉帥;馮書曉;趙巖巖
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明涉及甾體類藥物及中間體的合成方法，尤其涉及一種孕甾烯類化合物C21-乙酰氧基化合成工藝的改進，屬藥物合成領域。?

背景技術

在醋酸可的松、醋酸潑尼松等甾體激素藥物的合成過程中，在C₂₁上需要實現由甲基到乙酰氧基的轉化，應用得最多的是鹵化、酯化路線。即在C₂₁上發生鹵化反應，得到C₂₁-鹵代物，然后與親核試劑發生親核取代反應引入乙酰氧基。?

目前，大多數甾體藥物的合成中，21位乙酰氧基化采用的都是碘代方法，碘單質作為鹵化劑（Bowers?A,?Ringold?H?J.?A?new?route?to?6α-methylcortisone[J].?Journal?of?the?American?Chemical?Society.?1958,?80(12):3091-3093；?CN101397320）?？傻乃傻亩鄺l合成路線中，多數采用碘作為鹵化劑（Halpern?O,?Djerassi?C.?Synthesis?of?cortisone?from?botogenin[J].?Journal?of?the?American?Chemical?Society.?1959,?81(2):439-441）。?

Ringold（Ringold?H?J,?Stork?G.?Introduction?of?the?cortical?hormone?side-chain[J].?Journal?of?the?American?Chemical?Society.?1958,?80(1):250）最早發明了碘代的方法，即碘代反應在氧化鈣存在條件下進行，以THF為溶劑，得到C₂₁-單碘代物，收率最多只有72-73%（粗品）。Joly等人改進了這一反應，用醇作溶劑，不僅用碘和氧化鈣，還加入了氯化鈣，粗品收率可達88%。陳煒等人（陳煒,?邱志林，孕甾烯類化合物C₂₁-乙酰氧基化方法的改進[J].?藥學學報,?1979(09):?563-565）在將Joly的方法應用到17-羥基黃體酮和17-羥基-11酮基黃體酮時，發現產率不能達到那么高。因此，又進行了一些探索，發現采用氯仿-甲醇這一混合溶劑，對于收率提高有極大幫助。?

這個反應的機理沒有被闡明，有人認為是自由基反應，有人認為是離子反應（Claudel?E,?Arbez-Gindre?C,?Berl?V,?et?al.?An?efficient?hemisynthesis?of?20-?and?21-[13c]-labeled?cortexolone:?a?model?for?the?study?of?skin?sensitization?to?corticosteroids[J].?Synthesis.?2009,?2009(20):3391-3398）。?

孫亮等人對氫化可的松的全合成路線申請了專利保護（CN101397323）。其合成路線如下所示。其中，碘代過程采用的是氯化鈣、氧化鈣體系。文中指出，生成的碘代物大多是雙碘取代物，也有少量的單碘取代物。不論雙碘代物，還是單碘代物，都是可以參與置換反應。?

氫化可的松合成路線?

汪家振等人發明了甲基潑尼松龍的化學合成方法（CN101230084）。上碘反應用到氯化鈣、氧化鈣等固體催化劑，溶劑中含有甲醇，反應完成后加入醋酸水溶液，使碘代物析出。

李金祿等人發明了潑尼松龍及其衍生物的制備方法（CN101397324）。上碘反應在氮氣保護下進行，主要生成雙碘代物，單碘代物不會影響到下一步的反應。碘代反應后的處理方式是，將反應液加入到氯化銨水溶液中，靜置，析出固體，過濾。濕碘代物不能干燥，因為很容易分解。?

鄧磊等人發明了倍他米松及其系列產品的合成路線（CN101397319），上碘反應完成后，不是除去溶劑，而是將反應液稀釋到2%氯化銨水溶液中，析出固體，過濾，得到的碘代物固體不進行干燥，直接用于下步反應。?

綜上，碘代置換的合成工藝在工業上有廣泛的應用。目前，實現大規模生產的合成路線均是碘代、酯化路線。其類似物的烯醇酯路線、四乙酸鉛路線報道很少，且都只限于實驗室研究階段，未實現工業化生產。?