[發(fā)明專利]一種苯基咪唑鄰菲羅啉竹紅菌素鉑配合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310386078.7
• 申請(qǐng)日: 2013-08-29
• 公開（公告）號(hào): CN103665050A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 歐植澤;陳晨;高云燕;曹璐;劉桂霞;李慧珍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西北工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00;C09K11/06
• 代理公司: 西北工業(yè)大學(xué)專利中心 61204
• 代理人: 王鮮凱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種苯基咪唑鄰菲羅啉竹紅菌素鉑配合物及其制備方法，尤其是涉及鉑類金屬配合物的合成及其在抗癌藥物和熒光診斷領(lǐng)域的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

G－四鏈體結(jié)構(gòu)是G堿基通過(guò)Hoogsteen氫鍵作用連接形成G-四分體,并進(jìn)一步堆積形成的一種特殊結(jié)構(gòu)DNA.G－四鏈體結(jié)構(gòu)可以抑制端粒酶活性的表達(dá),也阻礙了與端粒相關(guān)的蛋白質(zhì)對(duì)其靶分子的正常識(shí)別,從而能夠達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡的作用.因而能夠識(shí)別穩(wěn)定G-四鏈體結(jié)構(gòu)的化合物是潛在的抗癌藥物。?

配合物是一種由多齒配體與金屬離子配位形成的金屬-有機(jī)超分子.由于配合物具有良好的生物兼容性,作為藥物或藥物載體是配合物研究領(lǐng)域的一個(gè)新的發(fā)展方向.配合物可通過(guò)靜電相互作用、扦插作用或π-π堆積作用等方式與G-四鏈DNA相互作用.近年來(lái)金屬有機(jī)化合物引起人們很大的興趣源于一方面比較容易合成,另一方面有望穩(wěn)定G-四鏈體，進(jìn)而表現(xiàn)出良好的抗癌療效。?

鉑類金屬配合物是一種重要的抗腫瘤藥物,以DNA為靶點(diǎn)的鉑類抗癌藥物在癌癥臨床治療中發(fā)揮了巨大作用，但是傳統(tǒng)的鉑類配合物對(duì)于DNA的特殊構(gòu)象或序列的選擇性較差，易于引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。合成與G-四鏈體具有識(shí)別作用的鉑類配合物，有望減小對(duì)正常細(xì)胞的損傷.竹紅菌素是一種具有抗腫瘤活性的天然光敏劑，對(duì)順鉑耐藥性細(xì)胞也具有很強(qiáng)的殺傷作用.將竹紅菌素這種具有生物活性配體基團(tuán)引入鉑類配合物,有望改善鉑類配合物的生物活性并與鉑發(fā)揮協(xié)同治療作用.同時(shí)苯基咪唑鄰菲羅啉具有較強(qiáng)的熒光，可以拓展藥物在熒光診斷試劑領(lǐng)域的應(yīng)用。?

發(fā)明內(nèi)容

要解決的技術(shù)問(wèn)題?

為了避免現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明提出一種苯基咪唑鄰菲羅啉竹紅菌素鉑配合物及其制備方法，解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供具有良好生物活性的鄰菲羅啉衍生物與竹紅菌素的鉑配合物；該化合物能與G-四鏈體有良好的相互作用,并且對(duì)G-四鏈體有一定的識(shí)別作用；解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供鄰菲羅啉衍生物與竹紅菌素的鉑配合物的制備方法；該制備方法步驟簡(jiǎn)單,反應(yīng)產(chǎn)率高。?

技術(shù)方案?

一種苯基咪唑鄰菲羅啉竹紅菌素鉑配合物，其特征在于：以苯基咪唑修飾鄰菲羅啉,并將其與竹紅菌素及鉑進(jìn)行配位形成配合物,具有分子結(jié)構(gòu)式如下：?

一種制備所述苯基咪唑鄰菲羅啉竹紅菌素鉑配合物的方法，其特征在于步驟如下：?

步驟1：將每份劑量為0.2g的鄰菲羅啉二酮、0.113mL的對(duì)甲基苯甲醛、0.103mL的苯胺、5mL的冰醋酸和0.88g的乙酸銨加入schlenk瓶中，回流反應(yīng)5-24h得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液逐滴滴加到45mL、10%的堿性水溶液及50mL的氯仿的混合溶液中,靜置后進(jìn)行萃取.將水層采用氯仿萃取2次,合并氯仿層用水洗滌兩次；將氯仿層旋干并以氯仿/四氫呋喃為洗脫劑色譜柱分離,得到淡黃色固體0.298g為苯基咪唑鄰菲羅啉PPIP；?

步驟2：在schlenk瓶中加入每份劑量為0.14g的PPIP(1eq),10mL的無(wú)水DMF和0.15g的K₂PtCl₄(1eq)，回流反應(yīng)24h；將反應(yīng)液旋干除去DMF，得到0.29g黃色固體.將黃色固體依次用水、甲醇和乙醚溶劑多次沖洗.得到黃色固體0.208g,即為PPIP-Pt-Cl₂；?

步驟3：在schlenk瓶中加入每份劑量為0.1g的PPIP-Pt-Cl₂(1eq)和8mL的無(wú)水DMF；將78.7mg的CF₃SO₃Ag(2eq)溶于2mL無(wú)水DMF后逐滴滴加到schlenk瓶中；加入CF₃SO₃Ag后反應(yīng)液由亮黃色不溶狀變?yōu)槿芙鈶B(tài)，在室溫下反應(yīng)24h；將反應(yīng)液離心,去除AgCl沉淀；將此上清液轉(zhuǎn)移至schlenk瓶中，加入41.8mg的HA(0.5eq),20mL的甲醇,還原劑，回流反應(yīng)24h；水泵低溫旋蒸除去甲醇，用4-5倍乙醚分多次離心沉降,將沉淀用乙醚洗一次,得到棕褐色固體89.5mg，即為(PPIP)₂-Pt₂-HA配合物。?

有益效果?