[發明專利]I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法

有效

• 申請號: 201310386025.5
• 申請日: 2013-08-29
• 公開（公告）號: CN103435631A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 唐鶴松;羅華玲;帥仕平
• 申請（專利權）人: 成都蓉藥集團四川長威制藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 吳開磊

1.一種I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于，包括：

（1）以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽為原料經過曼尼希Mannich反應生成（S）-氯吡格雷游離堿，所述（S）-氯吡格雷游離堿為(S)-2-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯

（2）通過L-樟腦磺酸與所述（S）-氯吡格雷游離堿反應，并除去雜質，得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟腦磺酸鹽

（3）通過丙酮-石油醚對所述(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟腦磺酸鹽進行精制除雜，得到（S）-氯吡格雷-（L）-樟腦磺酸鹽

（4）將所述（S）-氯吡格雷-（L）-樟腦磺酸鹽脫除L-樟腦磺酸，得到提純的（S）-氯吡格雷游離堿，在冰浴條件下，以乙酸乙酯為溶劑，向提純的（S）-氯吡格雷游離堿中滴加濃硫酸，得到I型硫酸氫氯吡格雷

2.根據權利要求1所述的I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于，所述（1）包括：

A.以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液為原料制備（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游離堿；

B.以無水甲酸、多聚甲醛和所述（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游離堿為反應物制備（S）-氯吡格雷游離堿。

3.根據權利要求2所述的I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于，所述A包括：

將（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽和二氯甲烷攪拌混合，得到第一產物；

向所述第一產物中多次加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調節pH值為7～8，攪拌，得到第二產物；

靜置分層，取有機相，并對所述有機相進行多次純水洗滌；

采用無水硫酸鈉對洗滌后的所述有機相進行脫水，過濾；

對濾液進行減壓蒸除溶劑，得到（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游離堿。

4.根據權利要求2所述的I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于，所述B包括：

將無水甲酸和多聚甲醛的第三混合物進行加熱至90℃，攪拌至溶解；

降溫至0～10℃，并在恒定溫度下向降溫后的所述第三混合物中加入第四混合物，所述第四混合物包括：（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游離堿和無水甲酸；

升溫至45～50℃，并在恒定溫度下反應；

反應完畢后，冷卻至5～10℃，將冷卻后的反應液加至冰水中；

對所述冰水中的所述反應液進行二氯甲烷多次提取，合并多次提取的有機相；

分別用質量分數4%的碳酸氫鈉水溶液或純化水對合并的所述有機相進行多次洗滌；

用無水硫酸鈉對洗滌后的所述有機相進行脫水干燥，過濾；

將濾液減壓蒸干得到所述（S）-氯吡格雷游離堿。

5.根據權利要求1所述的I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于，

所述（2）包括：

采用丙酮將所述（S）-氯吡格雷游離堿溶解得溶液；

向所述溶液中加入L-樟腦磺酸，反應；

反應完畢后，減壓過濾，得到濕的反應產物；

真空條件下干燥所述濕的反應產物；

在40～45℃下烘干所述反應產物得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟腦磺酸鹽