[發明專利]I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法

有效

• 申請號: 201310386025.5
• 申請日: 2013-08-29
• 公開（公告）號: CN103435631A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 唐鶴松;羅華玲;帥仕平
• 申請（專利權）人: 成都蓉藥集團四川長威制藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 吳開磊

技術領域

本發明涉及化學領域，具體而言，涉及一種I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法。

背景技術

氯吡格雷（Clopidogrel），由法國賽諾菲（Sanofi）公司于1986年研究開發成功，其商品名為波立維(Plavix)，化學名為(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯，它可抑制ADP誘導的血小板聚集，作用強度和耐受性均高于同屬噻吩并吡啶類衍生物噻氯匹定（ticlopidine），且副作用小。氯吡格雷臨床用于預防心肌梗塞、中風或有外周動脈疾病史患者的動脈粥樣硬化。其結構式為如下：

氯吡格雷USP標準中提到了3個雜質，分別為CLPI-A、CLPI-B和CLPI-C（結構式如下）。FDA對這三種雜質的限度作了嚴格的要求，主要是由于這些雜質的存在，對硫酸氫氯吡格雷的藥效均有一定的影響，且產率較低。

而硫酸氫氯吡格雷存在多種晶型，已確認的晶型有不定型、I型、II型等，目前用于制備硫酸氫氯吡格雷的主要是I型和II型兩種晶型。在這兩種晶型中，II型晶比I型晶穩定，在某些溶劑中溶解度也比I型晶明顯小。

但是硫酸氫氯吡格雷I型晶與II型晶在長期臨床的比較下，I型晶不僅口服生物利用度好，而且其具有微弱的靜電性，它適于制程藥物組合物，該藥物組合物用于各種有抗凝治療指征的疾病，因此制備硫酸氫氯吡格雷I型晶具有重要意義。

因此本發明制備的I型硫酸氫氯吡格雷，根據X-粉末衍射、紅外及熔點、HPLC等方法的確認，證實本發明得到了高光學純度的I型晶硫酸氫氯吡格雷。

發明內容

本發明的目的在于提供一種I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，以解決上述的問題。

本發明實施例提供了一種I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，包括：

（1）以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽為原料經過曼尼希Mannich反應生成（S）-氯吡格雷游離堿，所述（S）-氯吡格雷游離堿為(S)-2-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯

（2）通過L-樟腦磺酸與所述（S）-氯吡格雷游離堿反應，并除去雜質，得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟腦磺酸鹽

（3）通過丙酮-石油醚對所述(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟腦磺酸鹽進行精制除雜，得到（S）-氯吡格雷-（L）-樟腦磺酸鹽

（4）將所述（S）-氯吡格雷-（L）-樟腦磺酸鹽脫除L-樟腦磺酸，得到提純的（S）-氯吡格雷游離堿，在冰浴條件下，以乙酸乙酯為溶劑，向所述提純的（S）-氯吡格雷游離堿中滴加濃硫酸，得到I型硫酸氫氯吡格雷

在一些實施例中，所述（1）優選包括：

A.以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液為原料制備（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游離堿；

B.以無水甲酸、多聚甲醛和所述（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游離堿為反應物制備（S）-氯吡格雷游離堿。

在一些實施例中，所述A優選包括：

將（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽和二氯甲烷攪拌混合，得到第一產物；

向所述第一產物中多次加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調節pH值為7～8，攪拌，得到第二產物；

靜置分層，取有機相，并對所述有機相進行多次純水洗滌；

采用無水硫酸鈉對洗滌后的所述有機相進行脫水，過濾；

對濾液進行減壓蒸除溶劑，得到（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游離堿。

在一些實施例中，所述B優選包括：

將無水甲酸和多聚甲醛的第三混合物進行加熱至90℃，攪拌至溶解；

降溫至0～10℃，并在恒定溫度下向降溫后的所述第三混合物中加入第四混合物，所述第四混合物包括：（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游離堿和無水甲酸；

升溫至45～50℃，并在恒定溫度下反應；

反應完畢后，冷卻至5～10℃，將冷卻后的反應液加至冰水中；

對所述冰水中的所述反應液進行二氯甲烷多次提取，合并多次提取的有機相；