[發明專利]高純度D-2-氯丙酰氯的合成方法

有效

• 申請號: 201310385621.1
• 申請日: 2013-08-30
• 公開（公告）號: CN103408416A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 李家全;馬崇雷;鄭庚修;王光政
• 申請（專利權）人: 山東金城醫藥化工股份有限公司
• 主分類號: C07C53/50
• 分類號: C07C53/50;C07C51/60
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明涉及一種高純度有機合成中間體D-2-氯丙酰氯的合成方法。

背景技術

氯丙酰氯是合成氨基酸衍生物-丙谷二肽的重要中間體，主要用于人體保健行業，是人體含量最豐富的氨基酸-谷氨酰胺的理想替代品。相對于谷氨酰胺，丙谷二肽的溶解度是谷氨酰胺的20倍，在儲存和加熱滅菌中也很穩定，可直接制備成輸液制劑用于臨床，健康人體長期靜脈注射滴注丙谷二肽沒有任何副作用及不良反應，不影響正常的腎功能。在公知技術中，現有的D-2氯丙酰氯的合成方法是使用食品級L-乳酸和氯化亞砜在催化劑作用下一鍋煮法得到D-2氯丙酰氯，此方法產生副產物量多，產品和副產物不易分離，產生的大量高聚物無法循環使用，因而不適合化工廠經濟循環使用，而且最后D-2-氯丙酰氯純度不高。

發明內容

本發明的目的是提供一種原料簡單易得，物料經濟循環，收率高，純度高的D-2-氯丙酰氯合成方法。

所述的高純度D-2-氯丙酰氯的合成方法，采用了L-乳酸甲酯氯代—水解—氯酰化的路線，步驟依次包括：

（1）合成D-2-氯丙酸甲酯

將氯化亞砜滴加到L-乳酸甲酯和吡啶的混合溶液中，真空攪拌，升溫至55～90℃下反應1～5h，降溫至25～35℃，抽氣，洗滌，分離；

（2）合成D-2-氯丙酸

將2-氯丙酸甲酯在氫氧化鈉溶液作用下水解，氯仿萃取；

（3）合成D-2-氯丙酰氯

將氯化亞砜滴加到D-2-氯丙酸和催化劑的混合溶液中，升溫至70～80℃反應3～5h，真空精餾得產品；

其中：

步驟（1）中L-乳酸甲酯、吡啶、氯化亞砜的質量比為1∶0.005～0.015∶1.2～1.8；真空攪拌溫度為-10～0℃，真空攪拌時間為1～5h；氯丙酸甲酯和氫氧化鈉的摩爾比1∶1～2，水解溫度為0～10℃，水解時間為1～4h；氯化亞砜滴加溫度為-10～0℃，滴加時間為1～3h；合成D-2氯丙酰氯選用的催化劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三乙胺中的一種；步驟（3）D-2-氯丙酸、氯化亞砜和催化劑的重量比為1∶1.2～1.4∶0.005～0.015。

本發明與現有技術相比，具有以下有益效果：

1、所選反應體系溫度容易達到，不涉及高溫高壓，對設備要求低，操作更安全。

2、L-乳酸甲酯氯代反應結束后，采用拉真空保溫，防止下步水解反應產生大量的鹽，水解反應更徹底。

3、使用了催化劑，提高了D-2-氯丙酰氯的反應收率和純度。

4、有機溶劑可以循環使用，減少了溶劑的用量，而且產生的廢氣易處理，是一條安全環保的綠色工藝路線。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步描述，但本發明的范圍并不受實施例的任何限制。

實施例1

步驟a、合成D-2-氯丙酸甲酯

干燥的帶有攪拌和冷凝的反應瓶中加入L-乳酸甲酯110g和吡啶1.5g，冰鹽浴降溫至-7℃，滴加氯化亞砜140g，控制體系溫度0℃以下，2h滴加完畢，冰鹽浴下拉真空攪拌1h，后升溫至80℃，回流4h，待反應液降至35℃，減壓抽去氣體SOCl₂、SO₂等氣體，待氣體基本抽完，加入30g自來水水洗10min，分得氯丙酸甲酯128g，收率99.2%，純度99.6%。

步驟b、合成D-2-氯丙酸

帶有攪拌的反應瓶中，加入氯丙酸甲酯120g，10℃以下滴加228g質量分數20%的氫氧化鈉溶液，2h滴加完畢，10℃以下保溫1h，加入氯仿200ml，濃鹽酸酸化至pH=1，用氯仿萃取三次，合并有機相，減壓蒸至液相90℃不出餾分后，開大真空（-0.095MPa以上），收集90～100℃餾分，收率82.5%，純度98.5%。

步驟c、合成D-2-氯丙酰氯

干燥的帶有攪拌和冷凝的反應瓶中加入D-2氯丙酸100g，催化劑N,N-二甲基甲酰胺0.5g，降至-5℃，滴加氯化亞砜120g，-7℃反應3h，滴加完畢繼續反應2h，后升溫至75℃回流5h，停止反應，冷卻至30℃，減壓精餾收集30～35℃餾分，真空-0.095MPa以上。收率82.2%，純度99.4%。

實施例2

步驟a、合成D-2-氯丙酸甲酯