[發明專利]一種沙坦聯苯的制備方法

無效

• 申請號: 201310383875.X
• 申請日: 2013-08-29
• 公開（公告）號: CN103467341A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 姜玉欽;任保齊;侯茜茜;毛龍飛;張瑋瑋;徐桂清;李偉;韓會娟
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07C255/50
• 分類號: C07C255/50;C07C253/30
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司 41107
• 代理人: 路寬

技術領域

本發明涉及催化合成藥物中間體領域，具體涉及一種沙坦聯苯的制備方法。

背景技術

沙坦聯苯的分子結構式：

目前治療高血壓、心臟病、中風、腎炎等循環系統疾病療效較好的藥物是血管緊張素Ⅱ［簡稱A（Ⅱ）］拮抗體藥品，如洛沙坦、替迷沙坦、纈沙坦、伊普沙坦、伊貝沙坦。而沙坦聯苯（2-氰基-4'-甲基聯苯，OTBN）是合成這些優秀的拮抗體藥品的基礎中間體，在我國制藥行業已經大量使用，同時它也是合成液晶材料的中間體。

隨著國內抗高血壓沙坦類藥物市場的不斷擴大，目前國內外對于藥物中間體—沙坦聯苯的需求量逐年增長。但由于其生產技術難度大、設備繁雜、可操作性差、工業生產投入高、專利保護等原因，只有少數外國公司擁有此項產品的生產技術，國內尚處于開發及小量生產階段。因此這種中間體的開發研究和生產，備受國內各化工、制藥企業的重視。

查閱近幾十年的國內外文獻可知，沙坦聯苯有多種合成方法，主要的合成方法有保護基多步法、芳構化閉環合成法和過渡金屬催化還原法。

（1）保護基多步法

以鄰甲氧基苯甲酸或茴香醛為原料，通過Meyer反應，首先生成唑啉加以保護，再和對溴甲苯制成的格氏試劑發生消除甲氧負離子合成沙坦聯苯。該方法缺點為污染較大，總收率低，反應路線較長，輔助材料消耗多，反應試劑多，設備要求高，不宜進行產業化生產。

以鄰甲氧基苯甲酸為原料的反應合成路線如下：

（2）芳構化閉環合成法

Dormoy等人用2-氯-N-環己基苯甲醛亞胺或2-氯-N-正丁基苯甲醛亞胺經三步反應制備了沙坦聯苯。該方法合成步驟較少，原料廉價易得，但總體收率不高（約65%）。

以2-氯-N-正丁基苯甲醛亞胺為原料的合成路線如下：

（3）過渡金屬催化還原法

以過渡金屬作催化劑催化有機合成反應具有選擇性高、反應步驟短、條件溫和、收率高及環境污染少等優點，隨著催化科學的發展，已經成為研發的熱點。主要的催化劑體系有Mn(O)/Mn(II)催化、Ni(II)/Zn(0)催化、Zn(II)/Ni(0)催化和Pd(0)催化等。但該方法也存在一定的缺點，例如反應副產物較多，有的催化劑價格昂貴，利用率低，回收困難等。

具體合成路線如下：

通過對以上沙坦聯苯的合成方法比較，可以看出過渡金屬催化偶聯反應步驟簡單，原料易得，催化效果較好，在沙坦聯苯的合成中日益凸顯出重要的地位，引起了廣泛的關注，人們通過研究，不斷地對金屬催化劑進行改良進而提高產率，減少污染。因此，過渡金屬催化偶聯法制備沙坦聯苯具有廣闊的市場前景。

發明內容

本發明的目的在于克服原有生產工藝上的不足，以金屬催化法為基礎，采用Ni(II)/Mn(II)復合催化劑制得沙坦聯苯，提供了一種產品收率高，操作簡單，污染小，生產成本低的沙坦聯苯的制備方法。

本發明的技術方案為：一種沙坦聯苯的制備方法，其特征在于步驟如下：在氮氣保護，無水的條件下，以對氯甲苯為原料與鎂粉在溶劑中進行格氏反應，然后在鎳錳復合催化劑的催化作用下再與鄰氯苯腈相偶聯，即制得沙坦聯苯。

本發明所述的沙坦聯苯的制備方法，其特征在于包括以下具體步驟：（1）、格氏反應，在氮氣保護，無水的條件下，以對氯甲苯為原料與鎂粉在溶劑中進行格氏反應制得格式試劑；（2）、偶聯反應，在鎳錳復合催化劑的催化作用下，將步驟（1）制得的格式試劑與鄰氯苯腈在溶劑中發生偶聯反應，制得沙坦聯苯，然后用酸性溶液調至酸性，直接蒸餾，得粗品；（3）、精制，將步驟（2）制得的沙坦聯苯在重結晶溶劑的作用下重結晶得到白色產物沙坦聯苯，主要反應方程式為：

步驟（1）

步驟（2）

。

本發明沙坦聯苯的制備方法中，所述的對氯甲苯、鎂粉和鄰氯苯腈的物質的量之比為n（對氯甲苯）：n（鎂粉）：n（鄰氯苯腈）=1:1-4:1-4。

本發明沙坦聯苯的制備方法中，所述的對氯甲苯與鎳錳復合催化劑的質量比為m（對氯甲苯）：m（鎳錳復合催化劑）=1:0.02-5。

本發明沙坦聯苯的制備方法中，所述的溶劑為乙醚、甲苯、二甲苯或四氫呋喃中的一種或兩種以上任意比例混合的混合物。