[發明專利]一種高純度鹽酸法舒地爾半水合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310381958.5
• 申請日: 2013-08-28
• 公開（公告）號: CN103450157A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 吳標;凌林;應陽;戴根來
• 申請（專利權）人: 合肥久諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 吳啟運

一、技術領域

本發明涉及一種精細化學品的制備方法，特別是一種藥品的制備方法，具體地說是一種血管擴張藥鹽酸法舒地爾半水合物的制備方法。

二、背景技術

鹽酸法舒地爾（Fasudil?Hydrochloride）是日本旭化成公司開發的一種Rho激酶抑制劑，其作用特點在于能選擇性擴張痙攣的腦血管，改善腦缺血癥狀及伴隨的神經元損傷。

現有專利公開了鹽酸法舒地爾有三種晶型：鹽酸法舒地爾無水物（US4678783）、鹽酸法舒地爾半水合物及三水合物（US5942505）。鹽酸法舒地爾無水物及三水合物均不穩定，在空氣中均會緩慢變成穩定的半水合物。目前上市的為鹽酸法舒地爾無水物和半水合物。US5942505公開的數據表明用鹽酸法舒地爾半水合物和無水物壓片，半水合物壓片所需壓力低，成形性更好。另外，專利US5942505通過紅外分析、X-衍射分析及熱重分析對鹽酸法舒地爾半水合物和無水物進行了比較，為半水合物和無水物的結構鑒別提供了依據。

鹽酸法舒地爾的合成專利較多，如：US4678783、CN101092413A、CN102020636A等，合成的路線如下：

一共四步反應，分五步操作，以5-異喹啉磺酸（式I）為原料，經羧酸鹵置換、堿化中和、縮合、柱分離純化及成鹽五步操作。

在法舒地爾堿（式III）合成中，5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽（式II）直接投料會增加反應原料高哌嗪的消耗（US5942505、CN10344403），成本高。因此，現有專利（如：CN102020635A、CN102070612A等）均采用先在水中堿化中和酸，再加二氯甲烷萃取，以萃取液直接進行縮合反應。堿化分離操作引入了自由水，易使5-異喹啉磺酰氯（式V）水解，CN102020636雖加干燥劑處理，但在縮合投料過程中仍需要在短時間內完成，并且縮合反應產熱劇烈，快速投料易生成二聚物雜質及色素，產物需要柱分離脫色除雜，操作較繁瑣，生產規模難以提高。

產物（VI）為鹽酸法舒地爾的無水物，是由反應合成的水合物經干燥除水后制得。US5942505中公開了鹽酸法舒地爾水合物的制備方法，是將鹽酸法舒地爾在水中的結晶水合物，經25℃干燥6小時，得鹽酸法舒地爾三水合物，再經過25℃（濕度75%）干燥10小時，制得鹽酸法舒地爾半水合物（含水量在2.5～3.1%），此操作過程比較繁瑣。CN102020635A采用甲醇、甲醇/乙醇、甲醇/丙酮、甲醇/乙腈或甲醇/四氫呋喃結晶法制得鹽酸法舒地爾半水合物，此法成鹽溶液pH值控制較低（pH4～5），易生成法舒地爾二鹽酸化物，需要濃縮除酸，操作亦較繁瑣。

三、發明內容

本發明旨在獲得高純度原料藥鹽酸法舒地爾半水合物，所要解決的技術問題是通過改進的工藝直接獲得高純度的鹽酸法舒地爾半水合物。

為解決上述技術問題，本發明提供一種鹽酸法舒地爾半水合物的制備方法，以5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽為起始原料，經縮合、成鹽和析晶，得到高純度鹽酸法舒地爾半水合物。本發明通過以下技術方案來實現：

向二氯甲烷中，投入縛酸劑和高哌嗪，控溫0℃以下，緩慢連續投入5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽（式II），投料完畢，于0～15℃攪拌2～3小時；反應液用等體積的水洗滌至少一次；取有機層，用等體積的0.2mol/L鹽酸溶液萃取一次；取酸水層，用等體積的二氯甲烷洗滌至少一次；取酸水層，用氫氧化鈉溶液調pH至9.5-10.5，用等體積的二氯甲烷萃取至少一次，收集有機層，加無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得糖漿狀法舒地爾堿（式III），加甲醇-水溶解，用鹽酸調節溶液的pH至5.9～6.1，再加沉淀劑析晶，過濾，所得晶體于60～80℃減壓干燥不少于8小時，即得鹽酸法舒地爾半水合物（式IV）。

所述的縛酸劑選自碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫，優選碳酸鉀。

所述的5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽與高哌嗪的質量比為1:1～2；所述的5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽與縛酸劑的摩爾比為1:0.5～1.5。

所述的甲醇-水的體積比為1:0.2～1。

所述的沉淀劑選自四氫呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚中的一種或一種以上組合物。

本發明中鹽酸法舒地爾的具體合成路線可用如下化學反應過程表示：

本發明制得的鹽酸法舒地爾半水合物粉末X-衍射數據（2θ）為：8.4、12.4、14.0、16.2、16.8、18.2、19.6、22.4和25.6，與現有專利US5942505及CN102020635A公開的鹽酸法舒地爾半水合物數據比較，具有一致的特征（圖1）。