[發明專利]一種戊糖化合物的中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201310380690.3
• 申請日: 2013-08-28
• 公開（公告）號: CN104418924B
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 袁建棟;劉平;符新亮;孫占莉;王征野
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種戊糖化合物的中間體及其制備方法，具體涉及一種磺達肝葵鈉中間體IA和IB及其制備方法；本發明以取代的苯甲酰基作為中間體IA的羥基保護基，再用IA制備磺達肝葵鈉的中間體IB，操作簡單，產率和收率均較高，并且各步反應中間體易于固化和純化，更適合工業化生產；同時，本發明還涉及中間體IB在制備磺達肝葵鈉中的用途。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，涉及一種戊糖中間體，具體涉及一種磺達肝癸鈉的中間體及其制備方法。

背景技術

磺達肝癸鈉(Fondaparinux sodium)是完全人工合成的具有抗凝劑活性的肝素硫酸化的戊糖，由法國Sanofi Winthrop Industrie研制生產的第一個抗凝血酶依賴的Xa因子的間接抑制劑，其設計是以普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)中均包含的天然戊糖結構為基礎，通過結構改良，顯著增加了其與抗凝血酶III的親和力，并優化了藥代動力學特性。與UFH或LMWH相比，磺達肝癸鈉具有更好的抗凝活性和更長的半衰期(15-20h)，不會引起凝血酶原失活，同時能顯著降低出血等副作用，是較安全的藥物。

磺達肝癸鈉的CAS號：114870-03-0；中文化學名稱：甲基O-(2-脫氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脫氧-3,6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脫氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十鈉鹽。結構式如下：

美國專利US4818816描述了一種磺達肝癸鈉的合成方法，該方法需要50多個步驟，出產率僅為0.1％，因為合成路線較長，總收率偏低，導致產品價格昂貴，不利于藥物的推廣與普及；同時較長的合成路線帶來了大量的污染，不利于工業化大規模生產。

發明內容

本發明針對現有技術不足，提供了一種磺達肝癸鈉的中間體及其合成方法，使中間體2到11及中間體IB均易于固化和純化，從而提高產率，簡化磺達肝癸鈉的合成工藝，降低生產成本，更適合用于工業生產中。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

本發明首先提供磺達肝癸鈉的中間體式IA所示化合物：

其中，Bn是芐基，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅分別獨立選自以下：氫，鹵素，C_1～6支鏈或直鏈烷基，或硝基。進一步的R₃優選甲基，R₁，R₂，R₄，R₅優選氫。

在此處以及本公開的全部范圍內提供的結構式中，除非另作具體說明，單獨的或結合任何其他術語的“鹵”或“鹵素”是指諸如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)等鹵素，Bn是指芐基，Ac是指乙酰基，Me是指甲基，TMSOTf是指三氟甲基磺酸三甲基硅酯，DBU是指1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，EDCI是指1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，HOBt是指1-羥基苯并三唑，DMAP是指4-二甲氨基吡啶，DDC是指二環己基碳二亞胺，TEMPO是指2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物。

本發明還提供了磺達肝癸鈉的中間體如式IB所示化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅如上述式IA所示化合物中的定義。