[發明專利]一種復方間苯三酚凍干口腔崩解片及制備方法

有效

• 申請號: 201310377383.X
• 申請日: 2013-08-27
• 公開（公告）號: CN103494792A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 宋成剛;宋偉國;彼得·普勞克斯;林文翰;陳冀勝;吳偉成;徐邦潛;周洪
• 申請（專利權）人: 壽光富康制藥有限公司;山東富康生物技術生產力促進中心;濰坊和康生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61K9/20;A61K47/36;A61K47/26;A61K47/42;A61P29/00;A61P1/06
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技術領域

本發明屬藥劑領域，特別涉及一種復方間苯三酚凍干口腔崩解片及制備方法。

背景技術：

褐藻多酚是一類結構獨特的天然產物，其基本結構單元是間苯三酚。間苯三酚又名根皮昔酚、藤黃酚，間苯三酚在法國和其他歐洲國家應用已有40多年，在我國也有近8年了。它的解痙作用迅速，效果顯著以及沒有毒副作用的特點已廣泛地被人們認可。大量的臨床試驗結果充分肯定了間苯三酚在婦產科、泌尿科、肝-胃腸科等領域的應用價值。

間苯三酚／三甲基間苯三酚屬于一種新型的解痙止疼藥，它直接作用于胃腸道和泌尿生殖道平滑肌，是親肌性非阿托品非罌粟堿類純平滑肌解痙藥。與其它平滑肌解痙藥相比，間苯三酚／三甲基間苯三酚的特點是不具有抗膽堿作用，在解除平滑肌痙攣的同時，不會產生一系列抗膽堿樣副作用。間苯三酚及三甲基間苯三酚都不會引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，對心血管功能沒有影響。動物藥理試驗顯示，它只作用于痙攣平滑肌，對正常平滑肌影響極小。亞急性毒性和長期毒性試驗顯示，間苯三酚及三甲基間苯三酚對動物生長、重要器官的宏觀和微觀組織學、血液和生化指標沒有不良影響：特殊毒性試驗研究表明，間苯三酚、1，3，5-三甲氧苯沒有致畸、致突變(致癌)性。

間苯三酚、三甲基間苯三酚給藥后，在肝、腎和小腸組織分布濃度最高，腦組織最低，48小時后體內僅有少量的藥物殘留，該藥在體內的代謝主要通過肝臟的葡萄糖偶合作用，經尿路和糞便排泄，藥物經尿路排泄全部以葡萄糖偶合物的形式排出。

該間苯三酚復方制劑適用于消化系統和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛；急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛；婦科痙攣性疼痛。

間苯三酚在減輕產婦自然分娩痛苦方面具有廣泛的應用前景。研究結果表明，間苯三酚注射液能顯著縮短分娩時間，加速宮口擴張，縮短分娩時間，從而減輕產婦痛苦。

目前國內外市場上已有間苯三酚的劑型有注射液及凍干口腔崩解片。其注射液已有國內廠家生產；間苯三酚凍干口腔崩解片(又名間苯三酚口服凍干片)國內尚沒有產品上市；在法國Laboratoire?L.Lafon生產間苯三酚口服凍干片，商品名為斯帕豐(Spasfon-Lyoc)，但其片的重量極大(約700毫克／片)，體積大(直徑約為16毫米)，易掉粉的、易碎、生產成本高。凍干口崩解片的輔料為右旋糖酐70、甘露醇。其工藝為冷凍干燥工藝。溶出效果差。法國Laboratoire?L.Lafon另外生產復方間苯三酚口服包衣片Spasfon-comprime(rose)，活性成分為間苯三酚、三甲基間苯三酚，產品已經上市，該片顯然比口腔崩解片吸收慢，起效慢。

口腔崩解制劑的最終技術目的是崩解迅速，口感良好，使患者易于接受，提高患者的依從性。根據研究，一般口腔內異物的停留時間超過15秒鐘，人就有咀嚼異物的條件反射。崩解時間在15秒以內是個金標準。本發明的發明者在研究中發現，法國上市的間苯三酚口服凍干片，由于輔料加入量過多，崩解時間超過了30秒，而且該上市的凍干片易碎易掉粉。

目前無國內外采用凍干法制得復方間苯三酚凍干口腔崩解片的相關文獻報道。

發明內容：

本發明針對現有產品的上述技術中存在的問題，把現有的復方間苯三酚普通包衣片改進成復方間苯三酚凍干口腔崩解片，新制劑的優點是：可以在無水條件下服用并快速起效，在舌下10秒鐘內即可崩解并釋藥，然后通過口腔黏膜吸收，通過胃前黏膜，進入上腔靜脈，這樣吸收的藥物起效快，生物利用度高，同時可以避免胃酸降解和肝首過效應，能夠明顯降低副作用，減少對消化道黏膜刺激性小等優點。

本發明制備的復方間苯三酚凍干口腔崩解片，片子的孔隙率高，具有入口即化的感覺，口感好、輔料用量少，片重體積小，不易碎。

本發明者通過對該凍干片制劑工藝的研究，發現在粘合劑海藻酸鈉中加入一定量的低聚木糖醇，能大大縮短崩解釋藥時間，使得該凍干片能夠在舌下10秒內即可崩解釋藥。

本發明者經過深入研究，出人意料地發現在該口腔崩解片的制備工藝中，加入少量的玉米朊，可以顯著增加凍干片的韌性，使之不易破碎不易掉粉，解決了傳統凍干片普遍存在的易碎易掉粉的問題。

本發明的目的在于提供一種間苯三酚復方制劑的凍干口腔崩解片；其包含活性成分間苯三酚和三甲基間苯三酚，以及主要輔料海藻酸鈉、低聚木糖醇和玉米朊。