[發明專利]一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝

有效

• 申請號: 201310377195.7
• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN103462903A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 崔新剛;王穎瑩;梁延春;高春芳
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第150中心醫院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/4439;A61K47/38;A61K47/20;A61P3/10;A61K31/155
• 代理公司: 北京金智普華知識產權代理有限公司 11401
• 代理人: 王濱生

技術領域

本發明涉及糖尿病制藥技術領域，尤其是一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝。

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背景技術

糖尿病（diabetes）是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征。臨床上以高血糖為主要特點，典型病例可出現多尿、多飲、多食、消瘦等表現，即“三多一少”癥狀；糖尿病（血糖）一旦控制不好會引發并發癥，導致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治愈；糖尿病已成為我國乃至世界的常見病和多發病，且已成為發病率和死亡率最高的疾病之一。糖尿病分為兩型，Ⅰ型為胰島素依賴型糖尿病，Ⅱ型為非胰島素依賴型糖尿病。其中Ⅱ型非胰島素依賴型糖尿病患者居多，占患者總數的90%以上。

鹽酸二甲雙胍是一種雙胍類口服降糖藥，用于非胰島素依賴型糖尿病的治療。該藥主要作用于胰島外組織，抑制腸上皮細胞吸收葡萄糖,增加周圍組織對胰島素的敏感性,增加非胰島素依賴肝糖原異生作用。雙胍類的降血糖作用不依賴正常的胰島功能和胰島B細胞,而是增加葡萄糖的無氧酵解,抑制肝糖原異生,降低血漿高血糖素水平。鹽酸吡格列酮為胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物，它可以增加胰島素敏感性，降低血糖。該類藥物能競爭性激活過氧化物酶增殖體受體，調節胰島素反應性基因的轉錄，增加外周組織葡萄糖轉運體1及葡萄糖轉運體4等的轉錄和蛋白合成，增加基礎葡萄糖的攝取和轉運，從而改變胰島素耐受及發揮降血糖作用，鹽酸二甲雙胍和鹽酸吡格列酮可以從不同途徑改善胰島素抵抗。鹽酸吡格列酮與鹽酸二甲雙胍聯用時，吡格列酮提高了組織對胰島素的敏感性，使得鹽酸二甲雙胍提高周圍組織的無氧酵解和增加周圍組織胰島素與其受體結合的作用更好的發揮。二者降血糖作用的時限相互補充，療效相互疊加，副作用相抵消。是治療初發Ⅱ型糖尿病尤其是改善胰島素抵抗的良好結合。

微丸膠囊屬多分散體系，每個給藥劑量通常含幾十或幾百個微丸，微丸與一個單元給藥系統的緩控釋片相比，具有生產工藝簡潔、載藥量大、流動性好、重現性好、穩定性好等特點，廣泛應用于藥物緩控釋制劑。近年來緩釋微丸膠囊制劑得到迅速發展，國內已經有較多關于緩釋膠囊制劑的報道，緩釋膠囊、腸溶膠囊等相關產品已經在市面上銷售。但對復方緩釋膠囊的研究相對較少，目前國內還沒有批準復方緩釋膠囊的上市；鹽酸二甲雙胍和鹽酸吡格列酮的普通復方片劑國內已有上市，其復方緩釋片也于2009年獲得美國FDA批準，但對復方緩釋微丸膠囊的研究國內尚無報道。

專利申請號為20101051.527.0的專利文件公開了一種鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復方制劑，在結構組成上由內至外依次包括：由含藥層和助推層組成的片芯、隔離衣層、帶釋藥孔的控釋衣膜、鹽酸吡格列酮速釋層和非必須的美學外衣，該發明采用雙層滲透泵控釋技術，改善鹽酸二甲雙胍的后期釋放，然而現有雙層滲透泵技術的制備工藝和設備尚不完善，該發明存在著工業化生產的可行性問題，且雙層滲透泵片中助推劑的加入限制了每片活性藥物的含量，需日服多片才能達到有效劑量，在提高患者用藥順應性方面不理想。

鑒于上述原因，現發明出一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝，與鹽酸二甲雙胍緩釋微丸混合所制得的復方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑，能達到在體內持續釋藥且釋藥行為較為平穩的效果，釋藥行為的穩定使其生物利用度相對提高，兩種微丸的復方組合使其療效更好，藥物毒副作用減小，降糖效果較好。一天給藥一次提高了患者的依從性，為國內外糖尿病患者提供更好的給藥方案和療效。

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發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術中的不足，提供一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝，與鹽酸二甲雙胍緩釋微丸混合所制得的復方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑，可有效地控制藥物血藥濃度，使血藥濃度穩定，并具有較高的生物利用度，可提高臨床療效，減少服藥次數，能達到持續穩定的降血糖效果，還能提高依從性，降低不良反應。

本發明為了實現上述目的，采用如下技術方案：一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝，鹽酸吡格列酮緩釋微丸由空白丸芯、含藥層和緩釋層三部分組成；含藥層由鹽酸吡格列酮、粘合劑、增溶劑組成；緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；組配重量百分比為：空白丸芯70.2-83.3%，鹽酸吡格列酮13.0-28.6%，粘合劑1.4-2.0%，增溶劑0.1-1.2%，緩釋材料3.8-13.0%，致孔劑1.2-5.0%，以上的各組份按重量配比之和為100%。