[發明專利]一種放療增敏劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201310377038.6
• 申請日: 2013-08-27
• 公開（公告）號: CN104415348A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 汪步海;張立英;張俊玲;王曉磊
• 申請（專利權）人: 汪步海
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/7052;A61K47/36;A61K47/34;A61P35/00;A61K31/122
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技術領域

本發明涉及一種放療增敏劑及其制備方法，尤其涉及一種能夠改善實體瘤的放射抗拒問題的藥物制劑及其制備方法。

背景技術

放射治療是惡性腫瘤治療的重要手段之一。影響放療療效的因素很多，如腫瘤細胞對射線的敏感性、細胞周期、腫瘤干細胞的存在等。而在臨床實踐中發現，腫瘤細胞的乏氧是放射抗拒、導致臨床療效欠佳的最主要原因，常規放射劑量不能有效殺死這部分細胞，成為腫瘤復發和轉移的根源。現有的放療增敏藥物不能直接到達乏氧細胞處，即使到達了也很快被清除，在腫瘤細胞處不能維持足夠的濃度和較長的時間，因而療效不顯著。

中草藥貫葉連翹中最具生物活性的物質金絲桃素是一個疏水的小分子非卟啉壞死親和劑，具有壞死親和性。這種化合物能夠特異性的積聚在壞死區域或者缺血區域。目前，金絲桃素的研究主要是作為壞死親和造影劑。鑒于此，我們利用金絲桃素的壞死親和性，使放療增敏藥物向壞死組織聚集并維持穩定，同時不增加周圍正常組織細胞的放射損傷風險。

體內遞送siRNA至靶組織是一個復雜的過程，因為體內遞送的主要目的是向靶細胞內遞送有活性的siRNA，提高siRNA的穩定性以適應全身給藥后細胞內外環境的差異是體內遞送過程中最有挑戰性的問題。siRNA載體修飾主要目標是提高體內生物穩定性，基本概念是限制底物與酶的相互作用，通常的做法是對核苷酸進行化學修飾：核苷酸的糖環、堿基和磷酸骨架都可以成為修飾位點。但是，已有的修飾方法對siRNA的穩定性的改進十分有限。故以傳統非病毒載體連接的siRNA還不能滿足臨床安全性和長效性的需要；而化學修飾的siRNA多采用親脂性化學基團或融合蛋白等修飾siRNA，具有某些優點，如提高siRNA的穩定性和RNA干擾活性、能抵抗核酸酶的降解作用、利于被細胞攝取、不具有病毒載體潛在的風險性等，而逐漸引起人們的重視。

透明質酸(HA)是一種在細胞外基質、結締組織和高等動物的器官中廣泛分布的天然蛋白多糖。廣泛存在于細胞外間質，其平均相對分子質量(M_w)一般都大于1×10⁶。CD44是一種分布極為廣泛的細胞表面跨膜糖蛋白，主要參與異質性粘附，即腫瘤細胞與宿主細胞和宿主基質的粘附，異質性粘附在腫瘤細胞侵襲轉移中起促進作用。CD44可與硫酸軟骨素、纖維素、糖原以及層黏蛋白、纖連蛋白和膠原蛋白等黏附，但卻是細胞表面最重要的透明質酸受體。CD44作為一種細胞表面的細胞外基質分子，通過與細胞、細胞粘附因子及與細胞因子的相互作用，調控著細胞的多種生物學行為，包括細胞增殖、分化、ECM的分泌和積聚等，在疾病的發生發展過程中起重要的作用。惡性腫瘤細胞與正常細胞相比，CD44與HA表達均明顯上調，HA與CD44靶向性結合，調節多種生物行為，包括細胞粘附、遷移、增殖、分化以及侵襲轉移等，利用HA與CD44特異性結合的特點可以介導抗腫瘤藥物與惡性腫瘤細胞的特異性結合，并促進藥物在腫瘤細胞內的濃聚和釋放。

一個理想的放射增敏劑必須具備以下特點：①不易和其他物質起反應、性質穩定；②有效劑量沒有毒性或毒性較低；③易溶于水，便于給藥；④針對腫瘤細胞，特別是腫瘤乏氧細胞有較強的放射增敏作用；⑤有較長的生物半衰期，并在體內能保持其藥物特性，足以滲入整個腫瘤；⑥在常規分次放療中，較低的藥物劑量即可有放射增敏作用。目前習慣將放療增敏劑分類為：①硝基咪唑類②環氧化酶-2抑制劑③HIF-1抑制劑④黃金為基礎的納米。因此，迫切需要找到一種能夠滿足上述條件的在實體瘤缺血壞死組織附近的乏氧腫瘤細胞中發揮放療增敏作用，同時避免增加周圍正常組織細胞的放射損傷風險的藥物，這正是本專利需要迫切解決的問題。

發明內容

本發明為了解決現有技術中的不足而提供一種在實體瘤缺血壞死組織附近的乏氧腫瘤細胞中發揮放療增敏作用的制劑，同時避免增加周圍正常組織細胞的放射損傷風險的藥物。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種放療增敏劑，包括：50％-80％的PLGA-PEI/金絲桃素納米膠粒、5％-8％的HIF-1α-siRNA、12％-45％的透明質酸，其中所述的透明質酸分子量可以為11000、6600、800中任意一種。其制備過程包括以下步驟：

(1)通過乳液溶劑揮發法制備PLGA-PEI/金絲桃素納米膠粒，旋轉蒸發儀下制作PLGA-PEI/金絲桃素納米膠粒，將金絲桃素包裹在PLGA-PEI納米膠粒中。