[發(fā)明專利]達(dá)比加群酯的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310375935.3
• 申請(qǐng)日: 2013-08-26
• 公開（公告）號(hào): CN104418839B
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳新亮;李國(guó)弢;馬亞平;袁建成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 北京北翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

本發(fā)明涉及一種達(dá)比加群酯的合成方法，該方法的特征在于采用2?(羥甲基)?1H?苯并咪唑?5?羧酸為原料，這大大降低了合成苯并咪唑環(huán)所花費(fèi)的原料和試劑費(fèi)用，具有可觀的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力；反應(yīng)過程中不排出大量的廢酸，具有環(huán)境價(jià)值，為達(dá)比加群酯的工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)提供了一條優(yōu)選的方案。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種新的合成達(dá)比加群酯的方法。

背景技術(shù)

達(dá)比加群酯（Dabigatran Etexilate；商品名為Pradaxa）是由德國(guó)勃林格殷格翰公司開發(fā)的一種新型抗凝血藥物，其結(jié)構(gòu)如下所示：

達(dá)比加群酯是達(dá)比加群（Dabigatran）的前體藥物，屬非肽類凝血酶抑制劑，其口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。

由于達(dá)比加群酯是繼華法林之后50年來(lái)上市的首個(gè)新類別的口服抗凝血藥物，其受到了許多研究機(jī)構(gòu)和藥物公司的極大關(guān)注。目前，達(dá)比加群酯的合成方法大致分為以下二類：

（1）基于公開號(hào)為WO9837075的國(guó)際專利申請(qǐng)的合成路線。

（2）基于公開號(hào)為WO2009153215、WO2007071743、WO2007071742、WO2006000353的國(guó)際專利申請(qǐng)的路線。

上述兩種路線存在的主要問題是：這些路線均需要在較強(qiáng)脫水劑的作用下合成苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)，而脫水劑的價(jià)格昂貴不利于降低成本；同時(shí)，成環(huán)后得到的中間體收率較低，而使用脫水劑又會(huì)引入大量的雜質(zhì)，導(dǎo)致中間體純度很低，并最終導(dǎo)致產(chǎn)品達(dá)比加群酯的純度也很低；另外，反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的酸性廢水，給環(huán)境帶來(lái)巨大的壓力。

在達(dá)比加群酯具有良好醫(yī)藥前景的展望下，需要開發(fā)一種適于工業(yè)生產(chǎn)且對(duì)環(huán)境污染小的達(dá)比加群酯的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，申請(qǐng)人研究發(fā)現(xiàn)了一種無(wú)需構(gòu)建苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)來(lái)合成達(dá)比加群酯的方法。

因此，本發(fā)明的目的是提供一種合成結(jié)構(gòu)如下的達(dá)比加群酯的新方法：

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：一種達(dá)比加群酯的合成方法，包括以下步驟：

（1）以化合物A為原料，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）縮合劑的作用下與化合物B反應(yīng)，生成化合物C；

（2）化合物C和化合物D在-30℃至-78℃的溫度下，在二甲基亞砜(DMSO)為氧化劑和有機(jī)堿的作用下、在草酰氯的協(xié)同作用下進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)，生成化合物D；

（3）化合物D與化合物E在酸的催化下生成亞胺中間體，然后未經(jīng)處理在碘甲烷的作用下進(jìn)行甲基化反應(yīng)，生成化合物F；

（4）化合物F在還原劑的作用下進(jìn)行還原反應(yīng)生成化合物G；

本發(fā)明的達(dá)比加群酯的合成方法以化合物A——2-(羥甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸——為原料（化合物A的工業(yè)成本為大概100元/g），大大降低了合成苯并咪唑環(huán)所花費(fèi)的原料和試劑費(fèi)用，具有可觀的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力；反應(yīng)過程中不排出大量的廢酸，具有環(huán)境價(jià)值；此外，本發(fā)明的合成方法收率較高，后處理方便，為達(dá)比加群酯的工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)提供了一條優(yōu)選的方案。

具體實(shí)施方式