[發明專利]達比加群酯的合成方法

有效

• 申請號: 201310375935.3
• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN104418839B
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 陳新亮;李國弢;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

1.一種達比加群酯的合成方法，包括以下步驟：

(1)以化合物A為原料，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽縮合劑的作用下與化合物B反應，生成化合物C；

(2)化合物C在-30℃至-78℃的溫度下，在二甲基亞砜為氧化劑和有機堿的作用下、在草酰氯的協同作用下進行Swern氧化反應，生成化合物D；

(3)化合物D與化合物E在酸的催化下生成亞胺中間體，然后未經處理在碘甲烷和堿的作用下進行甲基化反應，生成化合物F；

(4)化合物F在還原劑的作用下進行還原反應生成化合物G

。

2.權利要求1的方法，其中步驟(1)中的反應在DCM中進行，加入活化劑HOBT和1-2當量的DIPEA。

3.權利要求1或2的方法，其中步驟(2)中的反應溫度為-45℃至-78℃。

4.權利要求1或2的方法，其中步驟(2)中的有機堿為三乙胺或DIPEA。

5.權利要求4的方法，其中步驟(2)中的有機堿為三乙胺。

6.權利要求1或2的方法，其中步驟(2)中有機堿：草酰氯：DMSO的當量比為2-3:1:1。

7.權利要求6的方法，其中步驟(2)中有機堿：草酰氯：DMSO的當量比為2.5:1:1。

8.權利要求1或2的方法，其中步驟(3)中第一步所用的酸為乙酸、對甲苯磺酸。

9.權利要求8的方法，其中步驟(3)中第一步所用的酸為乙酸。

10.權利要求1或2的方法，其中步驟(3)中第一步所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇。

11.權利要求10的方法，其中步驟(3)中第一步所用的溶劑為乙醇。

12.權利要求11的方法，其中步驟(3)中第一步所用的溶劑為無水乙醇。

13.權利要求1或2的方法，其中步驟(3)中第二步的甲基化反應中還加入堿，其選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉；并且所用的堿與碘甲烷的當量比為1.1-1.5:1。

14.權利要求13的方法，其中步驟(3)中第二步的甲基化反應中加入的堿為碳酸鉀；并且所用的碳酸鉀與碘甲烷的當量比為1.1-1.5:1。

15.權利要求13的方法，其中步驟(3)中第二步的甲基化反應中還加入堿，其選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉；并且所用的堿與碘甲烷的當量比為1.2:1。

16.權利要求1或2的方法，其中步驟(4)中的還原劑為NaBH₄或LiAlH₄。

17.權利要求16的方法，其中步驟(4)中的還原劑為NaBH₄。

18.權利要求1或2的方法，還包括以下的步驟(5)和(6)：

(5)用氯化氫的飽和乙醇溶液和碳酸銨的乙醇溶液處理氰基化合物G，得到脒類化合物H；

(6)化合物H的THF溶液與氯甲酸正己酯J在三乙胺的作用下得到達比加群酯，