[發明專利]含硫尿苷抗癌藥物和中間體及合成方法

在審

• 申請號: 201310374980.7
• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN103467549A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 張曉輝;翟紅秀;高瑞琦;秦建忠
• 申請（專利權）人: 大連大學
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H19/067;C07H1/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 大連智慧專利事務所 21215
• 代理人: 周志艦

技術領域

本發明涉及一種治療癌癥的新化合物及其制備方法，具體說，涉及5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷及其類似物和中間體及合成方法，合成的產物紫外光譜在363nm處有吸收、對UVA光敏感，是適用于治療癌癥的藥物。?

背景技術

惡性腫瘤目前是威脅人類生命的第一號殺手，化療雖能降低癌癥死亡率，但現有的抗癌藥在殺傷癌細胞的同時對正常細胞也有較大的副作用。放療能夠將射線精確地聚焦在靶組織上，但高能射線在殺死癌細胞時也會傷害正常細胞。手術治療目前仍是對某些腫瘤最有效的治療方法,?但并非適應于所有惡性腫瘤治療。對于中晚期癌癥，手術治療基本上無能為力。很明顯，化療、放療和手術治療對病人都有弊端，所以我們迫切需要一種更好的治療癌癥的方法，即綜合化療、放療的優點：化療的藥物與癌細胞作用和放療的靶位輻射作用。因此，尋找靶位精確且不傷害或少傷害正常細胞的抗癌藥物已成為重要的前沿課題。現為流行的光動力療法（Photodynamic?therapy,?PDT）和正在研發的近紫外光（UVA）輔助抗癌藥物治療方法就是兩個熱點。?

自2001年以來，英國的Peter?Karran和徐耀忠博士進行了大量的研究并發現含4-硫胸腺嘧啶脫氧核苷（簡稱為：4-硫胸苷）與近紫外光（UVA）協同作用能夠選擇性地破壞癌細胞的DNA，并殺死癌細胞及其組織，為此提出一種新穎的癌癥治療方法—近紫外光輔助硫胸苷(UVA/4-thiothymidine)治療方法，即利用近紫外光與4-硫胸苷協同作用損傷DNA及其細胞。由于癌細胞的快速增長過程中需不斷復制DNA，導致4-硫代胸苷的富集，因此，與正常組織細胞相比，它更容易受到近紫外線的影響。研究表明，對正常組織細胞無害的低劑量近紫外光可以很容易地將含有4-硫胸苷DNA的癌細胞殺死。這種近紫外光/硫代胸苷療法也是一種光化學療法，它的原理為：小分子光敏劑（如4-硫代胸苷）進入靶細胞的DNA內，通過某一特定波長（近紫外、可見或近紅外）短暫地光照使它們敏感，從而殺死癌細胞，所用的光波長必需能很好地與光敏劑的光學特性匹配。利用近紫外光與4-硫胸苷協同作用來損傷增生細胞中DNA，可見圖1。?

研究表明，對正常細胞無害的低劑量近紫外光可以很容易地將含有4-硫胸苷的DNA的增生細胞殺死。可見，4-硫胸苷結合近紫外光的療法，具有低毒性，高選擇性治療癌癥的潛力，對皮膚癌，膀胱癌的細胞有殺死作用，是一種潛在的抗癌藥物，尤其對皮膚癌和其它?一些易受光影響的腫瘤的治療已受到關注。雖然4-硫胸苷可做為一種核苷類新型抗癌藥物，但4-硫胸苷的近紫外波長在335nm，對組織穿透能力較差，而光線穿透組織的能力與光敏劑受到的光線激發波長有關，光的波長越長穿透組織的能力越強，易進入組織內層細胞。因此，研發吸收光波在長波區域的新型抗癌藥物的光敏劑已受到人們的注意。?

在光動力療法和正在研發的近紫外光輔助抗癌藥物治療方法中，都需要“光敏藥物”。因此，研制新的具有靶向、高度選擇性的抗腫瘤“光敏藥物”是有效控制惡性腫瘤的迫切需要。?

發明內容

本發明旨在提供一種紫外光譜在363nm處有吸收、對UVA光有較強敏感性而治療癌癥的化合物，即含硫尿苷抗癌藥物和這種藥物（化合物）的中間體及合成方法。?

為了達到上述本發明的目的，本發明提供的含硫尿苷抗癌藥物，為5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷或5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫-2^，-脫氧尿苷藥物，其特征在于，5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷或5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫-2^，-脫氧尿苷的化學通式I為：?

其中：

R₁代表H；

R₂代表H或者OH。?

本發明的含硫尿苷抗癌藥物中間體，是5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷或5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫-2^，-脫氧尿苷藥物的中間體，其特征在于，中間體的化學通式I為：

其中：

R₁代表乙酰基；

R₂代表OR₁或者H。

?本發明含硫尿苷抗癌藥物合成方法，即通式I化合物的合成反應路線如下：?