[發(fā)明專利]含硫尿苷抗癌藥物和中間體及合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310374980.7
• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN103467549A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張曉輝;翟紅秀;高瑞琦;秦建忠
• 申請（專利權(quán)）人: 大連大學(xué)
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H19/067;C07H1/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 大連智慧專利事務(wù)所 21215
• 代理人: 周志艦

1.一種含硫尿苷抗癌藥物，為5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷或5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫-2^，-脫氧尿苷藥物，其特征在于，5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷或5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫-2^，-脫氧尿苷的化學(xué)通式I為：

其中：R₁代表H；

R₂代表H或者OH。

2.一種含硫尿苷抗癌藥物中間體，其是5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷或5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫-2^，-脫氧尿苷藥物的中間體，其特征在于，中間體的化學(xué)通式I為：

其中：

R₁代表乙酰基；

R₂代表OR₁或者H。

3.一種制備含硫尿苷抗癌藥物的合成方法，包括如下步驟：

第一步，制備5-碘尿苷：在110℃的條件下，尿苷和單質(zhì)碘在3?mol/L的硝酸溶液中,薄層色譜法（TLC）監(jiān)測反應(yīng)（展開劑為體積比的石油醚：乙酸乙酯=1:1），反應(yīng)產(chǎn)物用石油醚萃取至下層溶液無色，下層溶液靜置重結(jié)晶得5-碘尿苷純品；

第二步，乙酰化：在0℃的條件下，5-碘-2^，-脫氧尿苷或5-碘尿苷與羥基的保護試劑乙酸酐，在吡啶溶劑中反應(yīng)，產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得到純化的產(chǎn)物；

第三步，上噻吩環(huán)或者呋喃環(huán)：氬氣保護90℃的條件下，將第二步所得產(chǎn)物在二氧六環(huán)溶劑中與2-（三丁基錫烷基）呋喃或噻吩、雙三苯基磷二氯化鈀反應(yīng)，薄層色譜法（TLC）監(jiān)測反應(yīng)（展開劑為體積比的石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到的油狀產(chǎn)物加入正己烷振蕩，得到的固體用二氯甲烷：甲醇=1:1重結(jié)晶，得純品產(chǎn)物；

第四步，硫取代氧：將第三步所得產(chǎn)物在二氧六環(huán)溶劑中與五硫化二磷反應(yīng)，得到4-位硫取代尿苷的產(chǎn)物；其中，五硫化二磷的用量為第三步所得產(chǎn)物的1~1.5倍當量；

第五步，脫乙酰化：將氨氣充入到甲醇溶液中制備氨的飽和的甲醇溶液，再將第四步所得產(chǎn)物加入氨的飽和甲醇溶液中進行反應(yīng)，得到5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷及其類似物的合成方法，其特征在于，所述第三步中，2-（三丁基錫烷基）呋喃或噻吩的用量為第二步產(chǎn)物的4-6倍當量。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷及其類似物的合成方法，其特征在于，所述第五步提純產(chǎn)物的方法為，在減壓蒸餾下除去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠層析提純，洗脫劑依次為a、二氯甲烷??b、二氯甲烷：甲醇=200:1??c、二氯甲烷：甲醇=50:1，然后在真空下去除溶劑。