[發明專利]一種硼替佐米的制備方法

有效

• 申請號: 201310374794.3
• 申請日: 2013-08-23
• 公開（公告）號: CN103408636A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 吳晶;柴雨柱;朱謐;王珺;徐丹;楊治旻;田舟山;龔彥春;呂伏生;袁方
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司;江蘇威凱爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/02
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技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種硼替佐米的制備方法。

背景技術

硼替佐米，化學名為：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，結構式如下：

硼替佐米是由美國Millenium制藥公司開發的新型抗腫瘤藥物，是一種合成的高選擇性26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。2003年FDA批準硼替佐米用于治療具有進展性的多發性骨髓瘤患者，2006年批準其在套細胞淋巴瘤的使用，2008年批準了它作為多發性骨髓瘤的一線藥物。硼替佐米是首個用于臨床研究的蛋白酶體抑制劑，在單獨或聯合其它藥物時，顯現出優越的抗腫瘤作用和用藥的安全性，與許多藥物合用呈協同或增敏作用。同時，硼替佐米在其它類型的漿細胞疾病、急性髓系白血病及某些實體瘤的治療上，也被報道具有良好的療效。

在現有的硼替佐米合成方法中，主要方法有兩種：線性路線和匯聚路線。（1）線性路線中，手性的胺基硼酸酯片段和N端保護的L-苯丙氨酸首先縮合，得到肽片段，脫保護后，和吡嗪-2-甲酸片段縮合，完成硼替佐米骨架的構造，后經硼酸酯水解得到產品，常用的反應路線如下：

（2）匯聚路線中，吡嗪-2-甲酸片段首先和C端保護的L-苯丙氨酸縮合，再C端通過水解脫保護得到肽片段，進一步和手性的胺基硼酸酯片段進行縮合，完成硼替佐米骨架的構造，然后得到產品，常用的反應路線如下：

線性路線中，手性的胺基硼酸酯在合成早期引入，提高了終產品硼替佐米的成本；同時，由于硼酸片段易氧化，早期引入增加了硼酸片段參與反應的時間和提高了雜質生成的風險，不利于產品純度的提高，也增加了后處理的難度和時間。

匯聚合成方法中，均采用吡嗪-2-甲酸片段和C端保護的L-苯丙氨酸縮合合成的關鍵中間體，然后C端進行脫保護反應得到相應的肽片段，如國際專利申請WO2009036281、WO2009004350等，在C端進行脫保護反應中，都需要使用LiOH、NaOH等強堿。這些堿的使用，不可避免的造成容易消旋的苯丙氨酸結構中手性部分的消旋，影響產品的純度。同時，目前的合成方法中，硼替佐米的骨架構造完成后，硼酸酯水解采取兩相反應，反應較慢、后處理兩相都需要萃取，操作較為繁瑣。

無論是線性路線還是匯聚路線，在最后一步反應中均需要脫除硼酸酯上的保護基，導致了生產周期的延長及成本的提高，并且會降低了產品的收率和純度。因此，提供一種工藝操作簡單、成本低、產品純度高的硼替佐米的制備方法，對于硼替佐米藥物的工業化生產具有非常重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的硼替佐米的制備方法，該方法大大提高了產品收率，制得的產品純度高、成本低、操作方便，適于工業化生產。

一種硼替佐米的制備方法，其包括如下步驟：

（1）將L-苯丙氨酸與吡嗪-2-甲酸進行縮合反應，得到N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸；

（2）將(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽酸鹽與N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸進行縮合反應，得到硼替佐米。

其反應流程為：

上述步驟（1）的操作條件為：將吡嗪-2-甲酸用溶劑溶解后，加入縮合劑，降溫至0～5℃，滴加經溶劑溶解后的L-苯丙氨酸和縛酸劑的混合液，反應2～5小時。

上述步驟（2）的操作條件為：將N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸用溶劑溶解后，加入縮合劑，降溫至-10～0℃，分別滴加經溶劑溶解后的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽酸鹽和縛酸劑，反應3-8小時。

上述步驟（1）和步驟（2）中的縮合劑分別獨立地選自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基-苯并-三氮唑或1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑中的任意一種。

上述步驟（1）和（2）中的縛酸劑分別獨立的選自：三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉中的任意一種。

上述步驟（1）和（2）中的溶劑分別獨立的選自：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、正己烷、環己烷、苯、甲苯。