[發明專利]一種硼替佐米的制備方法

有效

• 申請號: 201310374794.3
• 申請日: 2013-08-23
• 公開（公告）號: CN103408636A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 吳晶;柴雨柱;朱謐;王珺;徐丹;楊治旻;田舟山;龔彥春;呂伏生;袁方
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司;江蘇威凱爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種硼替佐米的制備方法，其包括如下步驟：

（1）將吡嗪-2-甲酸用溶劑溶解后，加入縮合劑，降溫至0～5℃，滴加L-苯丙氨酸和縛酸劑的混合液，反應2～5小時，得到N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸；

（2）將N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸用溶劑溶解后，加入縮合劑，降溫至-10～0℃，分別滴加(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽酸鹽和縛酸劑，反應3-8小時，得到硼替佐米；

反應方程式為：

2.根據權利要求1所述的硼替佐米的制備方法，其特征是：步驟（1）和步驟（2）中的縮合劑分別獨立地選自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基-苯并-三氮唑或1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑中的任意一種。

3.根據權利要求1所述的硼替佐米的制備方法，其特征是：步驟（1）和（2）中的縛酸劑分別獨立的選自：三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉中的任意一種。

4.根據權利要求1所述的硼替佐米的制備方法，其特征是：步驟（1）和（2）中的溶劑分別獨立的選自：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、正己烷、環己烷、苯或甲苯中的任意一種。

5.根據權利要求1所述的硼替佐米的制備方法，其特征是：步驟（1）中的L-苯丙氨酸、吡嗪-2-甲酸、縮合劑及縛酸劑的摩爾比為：1：1～1.2：1～1.2：1～2，步驟（2）中的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽酸鹽、N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸、縮合劑及縛酸劑的摩爾比為：1：1～1.2：1～1.2：1～2。

6.根據權利要求1所述的硼替佐米的制備方法，其特征是：(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽酸鹽的制備方法為：以(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸頻那醇酯鹽酸鹽為原料，與2-甲基丙烷硼酸反應，得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸，經鹽酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽酸鹽，該反應的方程式為：

其中，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸頻那醇酯鹽酸鹽與2-甲基丙烷硼酸的摩爾比為1：2～3，反應溫度為0～5℃。

7.根據權利要求1所述的硼替佐米的制備方法，其特征是：(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽酸鹽的制備方法為：

步驟（i）：以3-甲基丁醛和叔丁基亞磺酰胺為原料，在縮合劑的作用下制備得到N-（叔丁基亞磺酰基）-3-甲基-1-丁基亞胺；

步驟（ii）：以N-（叔丁基亞磺酰基）-3-甲基-1-丁基亞胺及雙[(-)蒎烷二醇]二硼酯為原料，在催化劑作用下反應得到（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亞磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；

步驟（iii）：將（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亞磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯與2-甲基丙烷硼酸反應，得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸，經鹽酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽酸鹽；

其反應方程式為：

8.根據權利要求7所述的硼替佐米的制備方法，其特征是：步驟（i）中所用的縮合劑為鈦酸四丁酯、碳酸銫、鈦酸四異丙酯中的任意一種，步驟（ii）中所用的催化劑為氯化亞銅、醋酸銅、1,3-二環己基咪唑叉叔丁醇銅中的任意一種，其中，1,3-二環己基咪唑叉叔丁醇銅的結構如下：

9.根據權利要求7所述的硼替佐米的制備方法，其特征是：步驟（i）中的3-甲基丁醛和叔丁基亞磺酰胺及縮合劑的摩爾比為1：1～1.2：0.1～0.3，步驟（ii）中的N-（叔丁基亞磺酰基）-3-甲基-1-丁基亞胺和雙[(-)蒎烷二醇]二硼酯及催化劑的摩爾比為1：1～1.5：0.1～0.3，步驟（iii）中（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亞磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯與2-甲基丙烷硼酸的摩爾比為1：2～3，反應溫度為0～5℃。

10.一種用于制備硼替佐米的中間體，其具有如下結構：