[發明專利]一種阿莫西林克拉維酸鉀片劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201310374575.5
• 申請日: 2013-08-23
• 公開（公告）號: CN103417535A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 南京正寬醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/43
• 分類號: A61K31/43;A61K9/20;A61K47/12;A61K47/32;A61P31/04;A61K31/424
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，涉及一種阿莫西林克拉維酸鉀片劑及其制備方法。

背景技術

阿莫西林，即羥氨芐西林，是一種最常用的青霉素類β-內酰胺類廣譜抗生素，為白色粉末，半衰期約為61.3min。阿莫西林在酸性條件下穩定，胃腸道吸收率達90%，其殺菌作用強，能迅速穿透細胞膜，是目前用于治療動物呼吸系統疾病、豬副嗜血桿菌病及產后感染的最佳藥物之一。但阿莫西林容易受到體內β-內酰胺酶的攻擊而水解，從而使阿莫西林的有效血藥濃度降低，導致各種細菌對阿莫西林的耐藥性不斷增加。因此，單用阿莫西林對治療各種疾病越來越達不到預期的效果。另外，阿莫西林會發生青霉素的降解反應，同時因其含有游離氨基側鏈的β-內酰胺環的羰基，會使β-內酰胺開環發生聚合反應。在高溫高濕條件下很不穩定，聚合物明顯增加，進而可能引發一系列的過敏反應。

克拉維酸鉀為β-內酰胺酶抑制劑，可與β-內酰胺酶結合生成不可逆的結合物，本身抗菌活性較弱。克拉維酸鉀配合阿莫西林可顯著提高阿莫西林的抗菌活性及其對細胞膜的穿透能力，療效可增加幾倍甚至幾十倍，并可使耐藥菌株對藥物恢復敏感。克拉維酸鉀具有強引濕性，穩定性極差，因此在制備阿莫西林克拉維酸鉀口服片劑時，通常是按照常規的干法制粒、壓片，即將阿莫西林與克拉維酸鉀進行預處理后，進行混合，經擠壓機擠壓、破碎、整粒，再加入崩解劑、潤滑劑進行總混后，進行壓片。該方法雖然避免了濕法制粒存在的問題，但該工藝耗時長，生產的制劑其穩定性依舊不夠理想。

現有技術還有一種直接壓片的方法，即將粉末狀的物料細粉直接壓成片劑。但是由于阿莫西林原藥粉的流動性和可壓性較差，直接壓片時容易產生頂裂、粘沖等現象，且片劑外觀品相也不理想。

CN101897701B公開了一種阿莫西林克拉維酸鉀片劑的制備方法，將阿莫西林制粒后，按照4：1的質量比，與克拉維酸鉀混合，構成主料；將輔料微粉硅膠、交聯羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素按照等量遞加法混勻，再與主料等量遞加投入混合機內混合；將混后粉進行壓片。將阿莫西林原粉制粒后，再與克拉維酸鉀混合均勻，由此改善了主料自身的流動性，有效避免了直接壓片所產生的頂裂、粘沖等現象。但該技術并未提出采用何種制粒方式，以及如何提高克拉維酸鉀的穩定性。

CN100391456C公開了一種β-環糊精/阿莫西林包合物及其與克拉維酸鉀的組合物及制備方法。將環糊精與水混合，使成懸浮體，加入阿莫西林，充分研磨，冷卻，過濾，固體物水洗后干燥制備固體包合物。但是阿莫西林為β-內酰胺結構，容易水解，采用環糊精包合技術，以水為介質，阿莫西林的穩定性難以保障。

CN101502511A提供了一種阿莫西林/克拉維酸及8:1片及其制備方法，選用了阿莫西林與克拉維酸鉀的8:1混粉，采用干法制粒工藝。同樣，該技術未提及如何解決阿莫西林和克拉維酸鉀的穩定性問題。

發明內容

鑒于阿莫西林的聚合反應主要是因側鏈氨基進攻β-內酰胺環導致，如果能夠采用一定的技術手段避免此反應發生，將有望提高阿莫西林在制劑中的穩定性。另外，克拉維酸鉀具有強引濕性，如果減少水分對其影響，將大大提高其在制劑中的穩定性。

本發明的目的在于通過對制劑處方進行試驗研究，提供一種穩定性好、溶出度高的阿莫西林克拉維酸鉀片制劑。為了實現本發明的目的，發明人在大量的試驗研究中意外地發現，制劑處方中加入酒石酸后，不但可以提高藥物溶出度，而且可以大幅度提高阿莫西林的穩定性。另外，引入干燥至水分含量低于為3%的崩解劑后，因崩解劑更容易吸濕，故水分被這該輔料奪取，保護了克拉維酸鉀免受水分影響。

具體而言，本發明的目的是這樣實現的：

一種阿莫西林克拉維酸鉀片劑，阿莫西林與克拉維酸鉀的重量比為4-8:1，所述的片劑由含藥顆粒、克拉維酸鉀、干燥至水分含量低于為3%的崩解劑及潤滑劑混勻后直接壓片而成，所述的含藥顆粒包含重量比為1:0.1-0.5的阿莫西林和酒石酸。

優選地，上述的阿莫西林克拉維酸鉀片劑，其中所述的含藥顆粒由重量比為1:0.1-0.5的阿莫西林和酒石酸組成。

進一步優選地，上述的阿莫西林克拉維酸鉀片劑，其中所述的含藥顆粒是將阿莫西林和酒石酸過篩混勻后濕法制粒而得。

再進一步優選地，上述的阿莫西林克拉維酸鉀片劑，其中所述濕法制粒中的粘合劑為無水乙醇。

本發明所述的阿莫西林克拉維酸鉀片劑，其中所述的崩解劑的用量占整個片重的3-10%，選自如下的一種或多種：交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素。