[發明專利]一種頭孢類化合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201310373449.8
• 申請日: 2013-08-23
• 公開（公告）號: CN103396422A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 曹勝華;李少華;唐克慧;葉家林;陳林;趙俊;杜偉宏
• 申請（專利權）人: 中國醫藥集團總公司四川抗菌素工業研究所
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

技術領域

本發明涉及一種頭孢類化合物及其制備方法。

背景技術

β-內酰胺類抗生素是一類品種最多、臨床應用最廣泛、療效突出、安全性好的藥物，主要包括青霉素類和頭孢菌素類抗生素，是臨床醫生關注及新抗菌素藥物開發的重要領域。甲氧頭孢是7位引入α-甲氧基的頭孢衍生物，由于甲氧基的空間位阻作用，阻止酶分子與β-內酰胺環接近，增加了藥物對β-內酰胺酶的穩定性，并提高對厭氧菌的活性。近年來，抗生素耐藥現象的頻發影響了一些主要類別的抗生素的使用，從而直接制約了抗生素市場的發展,因此研究新的頭孢類化合物是很有必要的。

發明內容

本發明要解決的技術問題是如何克服現有技術的上述缺陷，提供一種頭孢類化合物及其制備方法。

為解決上述技術問題，本頭孢類化合物具有如下結構通式（Ⅰ），

式（Ⅰ）中的R₁為乙基、丙基或者環烷基；

式（Ⅰ）中的R₂包括以下基團，

作為優選方案，所述化合物為7α-乙氧基-7β-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]頭孢烷酸，其結構式為，

作為優選方案，所述化合物為7α-乙氧基-7β-[[4-(1-氨基-3-羥基-1,3-二氧代丙烷-2-基亞基)-1,3-二硫雜環丁烷-2-甲酰]氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]頭孢烷酸，其結構式為，

作為優選方案，所述化合物為7α-乙氧基-7β-(2-四氮唑基乙酰氨基)-3-[(2,5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-1,2,4-三嗪-3-基)硫甲基]頭孢烷酸，其結構式為，

作為優選方案，所述化合物為7α-乙氧基-7β-(2-四氮唑基乙酰氨基)-3-[(2,5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-1,2,4-三嗪-3-基)硫甲基]頭孢烷酸，其結構式為，

本頭孢類化合物的制備方法包括以下步驟，

步驟1）：以具有如下結構通式（Ⅵ）的原料化合物，在-50℃～10℃的溫度下，將該原料化合物溶于惰性有機溶劑，得到溶液；

步驟2）：在DMAP或N,N-二甲基苯胺催化下，使經步驟1）得到的溶液與含有權利要求1所述R₂的酰氯或活性酯反應；

步驟3）：用苯甲醚、三氟乙酸脫去由步驟3）得到產物的二苯甲基保護基，即制得本頭孢類化合物。

作為優化，步驟1）所述惰性有機溶劑包括四氫呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、多鹵代脂肪族的碳氫化合物。

作為優化，所述原料化合物的制備方法為，以7-TMCA(7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸)為原料，依次經過如下反應制得，

反應1）：7-TMCA(7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸)二苯重氮甲烷保護反應；

反應2）：反應1）產物進行縮合反應；

反應3）：反應2）產物進行氧化反應；

反應4）：反應2）產物進行加成反應；

反應5）：反應4）產物進行取代反應取代反應；

具體反應方程如下所示：

即制得所述原料化合物。

本發明一種頭孢類化合物及其制備方法提供了一種新的頭孢類化合物及其具體制備方法，可作為傳統抗生素和已發生微生物耐藥性抗生素理想的替代藥物化合物。

具體實施方式

實施例1：產物7α-乙氧基-7β-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]頭孢烷酸的合成

步驟（1）：7α-乙氧基-7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯0.25g溶于10ml乙酸乙酯中，降溫至-5℃，加入DMAP（N,N-二甲基吡啶）0.20g，滴加含噻吩乙酰氯0.20g的二氯甲烷5ml，薄層監測反應（苯：石油醚=1:2）。約6h反應完，水洗，有機層再用10%硫酸氫鈉溶液洗，再用水洗，旋干有機層。

步驟（2）：7α-乙氧基-7β-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]頭孢烷酸