[發(fā)明專利]一種7-溴茚的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310371121.2
• 申請日: 2013-08-23
• 公開（公告）號: CN104418700A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉晟媛;曾斯穎;張鵬;劉小航;孫啟蒙
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫昱天生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07C25/22
• 分類號: C07C25/22;C07C17/361
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1.一種7-溴茚的合成方法，其特征在于：本合成方法以鄰溴苯丙酸為原料，經(jīng)過酰氯化然后通過分子內(nèi)F-C反應(yīng)關(guān)環(huán)，通過關(guān)環(huán)產(chǎn)物的還原，然后脫水成烯烴得到目標(biāo)產(chǎn)物7-溴茚，7-溴茚的合成路線如下：

步驟A：將鄰溴苯甲酸加入反應(yīng)器中，然后再加入二氯亞砜，開始常溫攪拌，當(dāng)反應(yīng)溫度升高到80℃，開始回流，當(dāng)反應(yīng)溫度降至45-50℃，開啟加熱，維持反應(yīng)溫度在80℃，加熱回流反應(yīng)0.5-1h，然后關(guān)閉加熱，當(dāng)反應(yīng)溫度降至45-50℃，取樣進(jìn)行TLC檢測，確定反應(yīng)進(jìn)行完全后冷卻至室溫后，制得酰氯備用；

步驟B：將三氯化鋁和二氯甲烷加入到反應(yīng)器中，在攪拌下將步驟A制備的酰氯緩慢滴加到反應(yīng)器中，滴加完畢反應(yīng)10-30min后，取樣進(jìn)行TLC檢測，確定反應(yīng)進(jìn)行完全后，冷卻至室溫，然后將反應(yīng)液緩慢倒入冰塊中，不斷攪拌，待冰塊溶化后，進(jìn)行分液，有機(jī)相用自來水清洗2次，然后再用質(zhì)量濃度10％氫氧化鈉水溶液清洗，檢測水相pH為堿性則停止清洗，然后有機(jī)相再用飽和食鹽水洗1次，再用無水硫酸鈉干燥，旋干得到4-溴茚酮備用；

步驟C：將步驟B得到的4-溴茚酮加入反應(yīng)器中，再加入無水乙醇，然后再攪拌下緩慢多次加入硼氫化鈉，控制反應(yīng)溫度小于50℃，硼氫化鈉加入完畢后，保持反應(yīng)溫度在50℃進(jìn)行反應(yīng)，取樣進(jìn)行TLC檢測，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行減壓蒸餾，將乙醇蒸餾出去，再將剩余的液體倒入冰水中，加入二氯甲烷進(jìn)行萃取，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6.5，然后有機(jī)相水洗3次，再用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，得到4-溴茚醇備用；

步驟D：將步驟C制備的4-溴茚醇加入到反應(yīng)器中，再加入三乙胺和二氯甲烷，然后將反應(yīng)器置于冰浴中，并通氮?dú)庵脫Q，當(dāng)溫度冷卻到5℃時，開始滴加磺酰氯，控制滴加速度，保持反應(yīng)溫度在28-32℃，滴加完畢后，撤出冰浴，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)，然后用TLC檢測，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)器中加入冰的1N鹽酸淬滅反應(yīng)，然后將有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液清洗1次，再用飽和食鹽水清洗1次，然后無水硫酸鈉干燥，旋干，制得4-溴對甲基苯磺酸1-茚酯。

步驟E：將步驟D制備的4-溴對甲基苯磺酸1-茚酯加入反應(yīng)器中，再加入甲苯和吡啶，升溫到80℃，進(jìn)行反應(yīng)，并取樣進(jìn)行TLC檢測反應(yīng)進(jìn)行程度，當(dāng)反應(yīng)完成后，冷卻到室溫，再加入1N冰水酸鹽溶液，調(diào)節(jié)pH值到4，分液，有機(jī)相用碳酸氫鈉洗1次，再用飽和食鹽水洗1次，然后無水硫酸鈉干燥，旋干，過柱分離得到純品7-溴茚。

2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟A中，鄰溴苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1∶1-1∶1.5。

3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟B中，酰氯與三氧化鋁的摩爾比為1∶1-1∶1.5。

4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟C中，4-溴茚酮與硼氫化鈉的摩爾比為1∶0.4-1∶1。

5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟D中，4-溴茚醇與磺酰氯、三乙胺的摩爾比為1∶0.8-1.3∶1.5-2.5。

6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟E中，4-溴對甲基苯磺酸1-茚酯與吡啶的摩爾比為1∶0.8-1∶1.2。

7.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟A中，鄰溴苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1∶1.2；步驟B中，酰氯與三氧化鋁的摩爾比為1∶1.3；步驟C中，4-溴茚酮與硼氫化鈉的摩爾比為1∶0.6；步驟D中，4-溴茚醇與磺酰氯、三乙胺的摩爾比為1∶1.1∶2；步驟E中，4-溴對甲基苯磺酸1-茚酯與吡啶的摩爾比為1∶1。

8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟A中，加入二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑。

9.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟B中，使用二硫化碳作為溶劑。