[發明專利]碳酸司維拉姆中殘留烯丙基胺的測定方法

無效

• 申請號: 201310369323.3
• 申請日: 2013-08-22
• 公開（公告）號: CN104422736A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 呂麗娟;王永福
• 申請（專利權）人: 天津泰普藥品科技發展有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物分析技術領域，涉及藥品中雜質含量的測定方法，更具體的說是碳酸司維拉姆中殘留烯丙基胺的測定方法。

背景技術

碳酸司維拉姆，化學名為2-丙烯-1-胺與環氧氯丙烷的聚合物碳酸鹽，CAS號為845273-93-0，分子式為(C₃H₇N)m.(C₃H₅C10)n.(CH₂O₃)x，商品名為Renvela。作為高磷血癥治療藥物，由美國Genzyme公司開發，于2008年3月首次在美國上市，并于2009年6月在歐盟獲批，批準劑型包括片劑和干混懸劑。Renvela是Renagel(鹽酸司維拉姆)的下一代產品，該產品不含鈣和其他金屬，是一種非吸收性的磷結合劑，兼有碳酸緩沖劑的作用。碳酸司維拉姆是以烯丙基胺為原料，經過自由基聚合得到聚合烯丙基胺鹽酸鹽，再與環氧氯丙烷進行交聯，得到鹽酸司維拉姆，再進行游離并與碳酸成鹽制得而成。

在藥品的生產和貯藏過程中，常常會將一些雜質引入到藥品中而使藥品的純度受到影響，為保證藥品質量和臨床用藥安全、有效，同時也為生產和流通過程的藥品質量管理提供依據，需對藥品進行嚴格的雜質檢查。烯丙基胺作為碳酸司維拉姆合成時用到的起始原料，在成品質量控制中應當受到嚴格的控制。

烯丙基胺，英文名Allylamine，分子式C₃H₇N，CAS號為107-11-9，常應用于制藥中間體以及農用化學品、染料和涂料、有機合成和樹脂改良劑等的中間體。還可以用于制備兩性高分子聚合物等。

烯丙基胺結構式如下：

由于烯丙基胺可代謝為高活性的丙烯醛，它具有強烈的心血管毒性，可引起脈管炎、心肌炎，肝腎充血和動脈粥樣硬化等疾病。有關毒理學數據表明，大鼠經口、兔經皮給與烯丙基胺的LD₅₀分別為102mg/kg和35mg/kg。大鼠吸入給與烯丙基胺的LC₅₀為413mg/m³，8h。Jerald?L.?Sklar等人研究證實，在劑量效應實驗中，大鼠心臟灌注給與10-30mmol烯丙基胺或0.01-0.3mmol丙烯醛，通過評價流出物的標準組織病理和肌酸激酶(CK)，監測其心臟功能變化2h。結果可知，烯丙基胺灌注的大鼠心臟除30mmol劑量組外均未發現明顯的功能異常，而丙烯醛灌注的大鼠心臟則在0.01-0.3mmol劑量范圍15min內出現跳動異常，并且當劑量達到3.0mmol時導致其在5min時迅速停止跳動。K.Kesingland等人考察了烯丙基胺和丙烯醛對小雞心肌細胞(MMR)的影響，通過測定細胞內ATP含量、自發跳動和超微結構改變對其毒性進行評估，發現烯丙基胺和丙烯醛都可引起劑量依賴性的跳動損失和細胞內ATP含量消耗。給與10或100μmol劑量的烯丙基胺在任意時間均會顯著改變組織形態重組，并以廣泛心肌壞死和組織致密性降低為特征。而給與10或100μmol的丙烯醛則可導致全身性組織損壞。此外，烯丙基胺還會引起肝細胞空泡化、門靜脈周圍和間質水腫、肺動脈肥大、動脈腎硬化、平滑肌細胞增生等病癥。由此可見，烯丙基胺及其代謝物丙烯醛具有極大的心血管毒性，綜上所述，找到一個準確、靈敏、可靠的方法對碳酸司維拉姆中殘留烯丙基胺含量進行測定具有十分重要的意義。

目前，烯丙基胺的測定方法有高效液相色譜法、離子色譜法等。Kurt?andersson?等人以1-萘基異氰酸酯作為衍生化試劑，對包括烯丙基胺在內的空氣中的脂肪胺進行了衍生化處理，所得衍生化產物經反相高效液相色譜-紫外檢測器檢測，其中烯丙基萘基脲溶液的檢出限是1ng，相當于實際空氣中的烯丙基胺的檢出限為0.5mg/m³。K.Karthikeyan等人采用離子色譜法測定了鹽酸司維拉姆及碳酸司維拉姆中的痕量烯丙基胺。其中色譜柱為Dionex?Ion?Pack?CS14分析柱，流動相為10mmol/L甲磺酸，檢測器為電導檢測器，烯丙基胺檢出限為2.7μg/mL，定量限為9.0μg/mL。由于碳酸司維拉姆原料中殘留烯丙基胺的限度通常定為10ppm，明顯低于上述方法所能達到的樣品檢出限，故上述方法不能實現碳酸司維拉姆中殘留烯丙基胺的準確定量。

發明內容

本發明旨在提高烯丙基胺測定檢出限，尋找具有準確、靈敏、可靠的測定方法，為切實有效地控制碳酸司維拉姆中殘留烯丙基胺提供有力的科學依據。