[發(fā)明專(zhuān)利]一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310368364.0
• 申請(qǐng)日: 2013-08-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104414973A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李劍峰;蔣晨
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/107
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/107;A61K47/34;A61K31/337;A61K31/704;A61K31/4745;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥學(xué)領(lǐng)域，涉及給藥膠束系統(tǒng)，具體涉及一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了視黃酸是動(dòng)物體內(nèi)維生素A（視黃醇）的代謝中間產(chǎn)物，有全反式維甲酸(ATRA)、3-4雙脫氫維甲酸(ddRA)和9-順式維甲酸(9-cRA)等。研究顯示，視黃酸進(jìn)入細(xì)胞后與視黃酸受體（RAR）和視黃素X受體（RXR）結(jié)合,它們作為配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，與視黃酸應(yīng)答元件結(jié)合，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)。作為誘導(dǎo)分化劑，視黃酸已成功地用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病等，如80年代，上海瑞金醫(yī)院在世界上首次應(yīng)用ATRA治療人急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL),并獲得巨大成功。還有研究報(bào)道，視黃酸能抑制某些腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。

紫杉醇（PTX）于1967年在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所被發(fā)現(xiàn)，MonroeE.Wall和Mansukh?C.Wani從太平洋紅豆杉的樹(shù)皮中分離得到這種物質(zhì)，其屬于有絲分裂中的微管抑制劑，具有聚合和穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)微管的作用，可阻斷細(xì)胞于細(xì)胞周期之G2與M期，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻而發(fā)生凋亡。已有報(bào)道在體外乳腺癌模型上發(fā)現(xiàn)ATRA和PTX具有協(xié)同殺腫瘤細(xì)胞作用，其作用機(jī)制大致如下：ATRA可以上調(diào)Bcl-2的磷酸化水平，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)PTX的敏感性。某項(xiàng)試驗(yàn)性的臨床二期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ATRA（Vesanoid）和PTX（Taxol）聯(lián)用在乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病人上取得良好的結(jié)果。然而，臨床實(shí)踐顯示，上述藥物均存在溶解度差的問(wèn)題，臨床實(shí)踐中使用的劑型多添加輔料，如PTX使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇助溶，其中聚氧乙烯蓖麻油可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性等；此外，所述的ATRA（Vesanoid）和PTX（Taxol）兩種藥物需分別給藥，且不能保證藥物達(dá)到腫瘤部位濃度的比例。

膠束是指在水溶液中加入兩親性材料后，溶液的界面張力迅速下降，當(dāng)達(dá)到表面活性劑飽和濃度時(shí)趨于最低值，繼續(xù)加入表面活性劑，其分子轉(zhuǎn)入溶液內(nèi)部，形成親水基團(tuán)向外，疏水基團(tuán)向內(nèi)的分子締合體。膠束已經(jīng)廣泛應(yīng)用于藥物制劑研究領(lǐng)域，它能顯著增加被包載藥物的溶解度。但，傳統(tǒng)的兩親性材料，由于其CMC值較高，因此常存在如下缺陷：所形成的膠束穩(wěn)定性較差，抗稀釋能力弱等，因此，本發(fā)明的申請(qǐng)人擬提供一種新的材料來(lái)彌補(bǔ)以上的不足。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是構(gòu)建一種簡(jiǎn)單、穩(wěn)定、載藥量高的膠束給藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)有效的聯(lián)合抗腫瘤治療，同時(shí)避免由輔料引起的毒性，具體的，本發(fā)明提供了一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統(tǒng)。

本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供了所述的膠束給藥系統(tǒng)的制備方法

本發(fā)明采用具有結(jié)構(gòu)特性的，低CMC值，可控的親水疏水段比的一端線(xiàn)性一端分支狀的兩親性材料作為膠束材料親水段，本發(fā)明的實(shí)施例中選用聚乙二醇5000（PEG）作為膠束材料親水段，視黃酸作為疏水片段，包載疏水性化療藥物，形成共遞藥系統(tǒng)。

更具體的，本發(fā)明中，選用PEG作為親水段，RA作為疏水段，兩者以一定的比例連接，形成一端線(xiàn)性一端分支狀的高分子兩親性材料，并與疏水性藥物自組裝形成膠束給藥系統(tǒng)；

所述的兩親性材料其結(jié)構(gòu)通式如式A所示：

式A中：

n代表PEG的不同聚合度，其分子量為2000-20000，優(yōu)選為5000，10000

R代表RA的類(lèi)似物，包括全反式維甲酸(ATRA)、3-4雙脫氫維甲酸(ddRA)和9-順式維甲酸(9-cRA)等，優(yōu)選為ATRA。

本發(fā)明中，兩親性材料優(yōu)選為下述化合物，

（1）式A中，PEG聚合度為5000，R為ATRA；

（2）式A中，PEG聚合度為10000，R為ATRA。

本發(fā)明的兩親性材料所述的兩親性材料按下述方法通過(guò)以下路徑合成：采用PEG-OH作為起始原料，亞芐基-2,2-雙(氧基甲基)丙酸酐作為酯化活性原料，經(jīng)過(guò)酯化催化加氫3個(gè)循環(huán)，得到PEG-OH₈；

兩親性材料制備方法中，通過(guò)下述方法制備催化劑DPTS：對(duì)甲苯磺酸（TsOH.H₂O）溶于甲苯中，加熱回流除去結(jié)晶水，加入二甲氨基吡啶（DMAP），100℃反應(yīng)1h，過(guò)濾得到白色固體；

本發(fā)明的兩親性材料的純化方法是直接采用乙醚沉淀法。

進(jìn)一步的，本發(fā)明的兩親性材料可應(yīng)用于表面活性劑方面；或作為活性藥物應(yīng)用與制藥領(lǐng)域。