[發明專利]利普司他汀的提純方法

有效

• 申請號: 201310367722.6
• 申請日: 2013-08-21
• 公開（公告）號: CN104418825A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 彭平;郭萍;張洪蘭;葉靜
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團重慶大新藥業股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D305/12
• 分類號: C07D305/12
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體而言，涉及一種利普司他汀的提純方法。

背景技術

利普司他汀(也可稱為尼泊司他汀)的英文名Lipstatin，CAS號：96829-59-3，分子式：C₂₉H₄₉NO₅，分子量：491.708，結構式如下式I所示：

利普司他汀是毒三素鏈霉菌(Streptomyces?toxytricini)的代謝產物，能選擇性抑制胃腸道中胰脂肪酶的活性，減少脂肪的分解和吸收。其四氫衍生物奧利司他(orlistat)已被羅氏公司(Roche?lnc.)成功開發為減肥藥賽尼可，是目前國際公認的一種新型減肥降脂藥，1998年首次在新西蘭上市。奧利司他是目前全球唯一的OTC減肥藥，是一種強效和長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過直接阻斷人體對食物中脂肪的吸收，攝入的熱能和脂肪一旦小于消耗，體內脂肪自然減少，從而達到減重的目的。

而在現有技術中，利普司他汀的純度越高，制備符合醫用標準的奧利司他越容易。例如，CN102070568A公開了奧利司他動態軸向壓縮柱的制備型高效液相系統純化法制備奧利司他，制備出了單雜質小于0.1%，含量大于99.0%的奧利司他，其中要求利普司他汀的純度大于85%，含量50%～70%。

美國專利US4598089在1986年公開了通過微生物發酵生產利普司他汀的技術，提取采取硅膠為載體，氯仿洗脫，在上硅膠，正己烷和乙酸乙酯洗脫，上反相色譜柱，甲醇洗脫，多次層析，該方法需要采用硅膠柱，成本高，不適合工業化推廣。

中國專利公開號No.201010229409.2采用噴嘴式離心機預濃縮發酵液，離心霧化干燥得菌渣，溶劑萃取，濃縮得膏狀的利普司他汀，收率80%以上，但是該方法采用了噴霧干燥，耗能較大，并且所得產品純度較低，因此不適合工業化大生產。

科技文獻：胡為民等，毒三素鏈霉菌生產利普司他汀的發酵與提取中國醫藥工業雜志，2007年第38卷第10期，705-708中公開了一種利普司他汀的提取方法，其包括：超聲波破碎細胞、丙酮萃取、乙酸乙酯萃取、正相柱色譜及半制備柱分離，獲得的利普司他汀達到94%，但未提及收率、含量，該方法仍較繁瑣，投資大，消耗大，因此成本高，因此不適合工業化大生產。

因此目前亟需一種新的純度較高且適于工業化生產的利普司他汀的提純方法。

發明內容

為解決上述現有技術中存在的問題，本發明提供了一種利普司他汀的提純方法。

具體而言，本發明提供：

（1）一種利普司他汀的提純方法，其包括：

1）提供利普司他汀的有機溶劑萃取液；

2）將步驟1）所述的利普司他汀的有機溶劑萃取液進行濃縮；

3）將步驟2）得到的濃縮物與C₅-C₂₀烷烴以及液態有機鹽混合，過濾，得到濾液；以及

4）將步驟3）得到的濾液進行降溫結晶，從而得到所述的利普司他汀。

（2）根據（1）所述的方法，其中，所述的液態有機鹽選自丁酸三乙胺、丁酸二乙胺、丁酸乙胺、醋酸丁胺、醋酸二丙胺、醋酸丙胺、醋酸三丙胺、丁酸二甲胺、丁酸三甲胺、丙酸三乙胺、丙酸二乙胺、丙酸乙胺、丙酸丙胺、丙酸二丙胺以及丙酸丁胺中的一種或幾種，優選為醋酸丁胺。

（3）根據（1）所述的方法，其中，所述的C₅-C₂₀烷烴選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、壬烷、癸烷、十三烷、十四烷、十五烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、甲基環戊烷、乙基環戊烷、丙基環戊烷、丁基環戊烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷、丁基環己烷、甲基環庚烷、乙基環庚烷、丙基環庚烷以及丁基環庚烷中的一種或幾種，優選為異辛烷。

（4）根據（1）所述的方法，其中，步驟2）得到的濃縮物與所述的C₅-C₂₀烷烴的重量體積比為1:(2-8)，優選為1:(3-7)。

（5）根據（1）所述的方法，其中，所述的C₅-C₂₀烷烴與所述的液態有機鹽的體積重量比為1:(0.05-0.5)，優選為1:(0.1-0.25)。

（6）根據（1）所述的方法，其中，步驟4）所述的降溫結晶包括：

i）將步驟3）得到的濾液與C₅-C₂₀烷烴混合；以及