[發明專利]利普司他汀的提純方法

有效

• 申請號: 201310367722.6
• 申請日: 2013-08-21
• 公開（公告）號: CN104418825A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 彭平;郭萍;張洪蘭;葉靜
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團重慶大新藥業股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D305/12
• 分類號: C07D305/12
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

1.一種利普司他汀的提純方法，其包括：

1）提供利普司他汀的有機溶劑萃取液；

2）將步驟1）所述的利普司他汀的有機溶劑萃取液進行濃縮；

3）將步驟2）得到的濃縮物與C₅-C₂₀烷烴以及液態有機鹽混合，過濾，得到濾液；以及

4）將步驟3）得到的濾液進行降溫結晶，從而得到所述的利普司他汀。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述的液態有機鹽選自丁酸三乙胺、丁酸二乙胺、丁酸乙胺、醋酸丁胺、醋酸二丙胺、醋酸丙胺、醋酸三丙胺、丁酸二甲胺、丁酸三甲胺、丙酸三乙胺、丙酸二乙胺、丙酸乙胺、丙酸丙胺、丙酸二丙胺以及丙酸丁胺中的一種或幾種，優選為醋酸丁胺。

3.根據權利要求1所述的方法，其中，所述的C₅-C₂₀烷烴選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、壬烷、癸烷、十三烷、十四烷、十五烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、甲基環戊烷、乙基環戊烷、丙基環戊烷、丁基環戊烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷、丁基環己烷、甲基環庚烷、乙基環庚烷、丙基環庚烷以及丁基環庚烷中的一種或幾種，優選為異辛烷。

4.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟2）得到的濃縮物與所述的C₅-C₂₀烷烴的重量體積比為1:(2-8)，優選為1:(3-7)。

5.根據權利要求1所述的方法，其中，所述的C₅-C₂₀烷烴與所述的液態有機鹽的體積重量比為1:(0.05-0.5)，優選為1:(0.1-0.25)。

6.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟4）所述的降溫結晶包括：

i）將步驟3）得到的濾液與C₅-C₂₀烷烴混合；以及

ii）將步驟i）得到的混合液降溫至-20～-10℃；以進行結晶，從而得到所述的利普司他汀。

7.根據權利要求6所述的方法，其中，步驟3）得到的濾液與所述的C₅-C₂₀烷烴的體積比為1:(0.4-2.5)；優選為1:(0.6-1.1)。

8.根據權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中，在步驟1）所述的利普司他汀的有機溶劑萃取液中，所述的有機溶劑包含乙腈。

9.根據權利要求8所述的方法，其中，所述的利普司他汀的有機溶劑萃取液是通過以下方法得到的：

a）將經過發酵產生利普司他汀的發酵液的pH調至1.5-6.5，優選為3-5；

b）將步驟a）得到的發酵液與第一有機溶劑以及第二有機溶劑混合，以進行萃取，分離得到含有利普司他汀的萃取液，濃縮；

c）將步驟b）得到的濃縮物用C₅-C₂₀烷烴進行提取，分離得到含有利普司他汀的提取液；以及

d）將步驟c）得到的提取液用乙腈進行萃取，分離得到所述的利普司他汀的有機溶劑萃取液；

其中，所述的第一有機溶劑的極性高于所述的第二有機溶劑。

10.根據權利要求9所述的方法，其中，在步驟b）中，所述的第一有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇以及丙酮中的一種或幾種，優選為乙醇；以及所述的第一有機溶劑與所述的發酵液的體積比優選為(0.08-0.8):1；更優選為(0.1-0.6):1；更優選為(0.1-0.3):1。

11.根據權利要求9所述的方法，其中，在步驟b）中，所述的第二有機溶劑選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、丁酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯等低級酯中的一種或幾種，優選為醋酸丁酯；以及所述的第二有機溶劑與所述的發酵液的體積比優選為(0.2-3.0):1；更優選為(0.3-1.0):1。

12.根據權利要求9所述的方法，其中，在步驟c）中，步驟b）得到的濃縮物與所述的C₅-C₂₀烷烴的重量體積比為1:(2-10)；優選為1:(4-6)。

13.根據權利要求9所述的方法，其中，在步驟d）中，步驟c）得到的提取液與所述的乙腈的體積比為1:(0.05-2)；優選為1:(0.2-0.5)。