[發明專利]一種鹽酸度洛西汀腸溶微丸膠囊及其制備方法

在審

• 申請號: 201310366065.3
• 申請日: 2013-08-20
• 公開（公告）號: CN104414993A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 張曉東;梁慧敏;曹光;蔡桂玲;張鐵英
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院;天津華津制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/16;A61K31/381;A61P25/24;A61P25/04
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技術領域

本發明涉及一種鹽酸度洛西汀腸溶微丸制備方法，特別涉及一種鹽酸度洛西汀含藥丸芯的制備方法。

背景技術

鹽酸度洛西汀（Ruloxetine?Hydrochloride，商品名Cymbalta）是一種選擇性的5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SSNRI）。其結構式如下：

鹽酸度洛西汀的藥理機理如下：

鹽酸度洛西汀抗抑郁與中樞鎮痛作用的確切機制尚未明確，但認為與其增強中樞神經系統5-羥色胺能與去甲腎上腺素能功能有關。臨床前研究結果顯示，鹽酸度洛西汀是神經元5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取的強抑制劑，對多巴胺再攝取的抑制作用相對較弱。體外研究結果顯示，鹽酸度洛西汀與多巴胺能受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA受體無明顯親和力。鹽酸度洛西汀不抑制單胺氧化酶。

2004年8月和12月，美國和歐盟分別批準鹽酸度洛西汀治療成人嚴重抑郁癥。這是鹽酸度洛西汀正式獲準臨床應用的第一個適應證。兩項總計包括512例受試者的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，度洛西汀一日1次60mg治療9周能較安慰劑顯著降低，且用藥1周后即顯著改善抑郁癥狀。鹽酸度洛西汀治療也能顯著改善抑郁癥患者的軀體癥狀，包括失眠、遲緩、疼痛和頭痛等，而這通常是使用5-羥色胺再攝取抑制劑治療不能獲得的療效。抑郁癥發作治療成功后的癥狀復發是一嚴重的臨床問題，故美國精神病學學會已推薦維持抗抑郁療法以降低患者的復發風險。在一項雙盲、安慰劑對照研究中，533例嚴重抑郁癥受試者經接受度洛西汀一日1次60mg治療12周后，278例符合進入維持療法期標準的患者再隨機繼續服用同劑量的度洛西汀或安慰劑治療6個月。結果顯示，鹽酸度洛西汀組患者至抑郁癥再次發作的時間較接受安慰劑者顯著更長，同時復發率也更低。其他的雙盲和開放研究已證實度洛西汀治療抑郁癥患者的長期療效和安全性。在長期研究中，早期與后期報告的治療中出現的不良事件的比較顯示，長期治療并未引起特殊的不良事件。因此，鹽酸度洛西汀具有良好的療效和安全性。

雖然鹽酸度洛西汀具有上述良好的療效，但因其獨特的物理和化學性質，特別是其低溶解度僅略溶于水、且在酸中易降解，故宜制成腸溶制劑，因為藥物的水難溶性制得制劑難于完全溶出，且在制備中主藥易與一些包衣材料發生相互作用，形成難溶或不溶的衣層而使主藥難以溶出，這又易降低其生物利用度。

鹽酸度洛西汀原料呈針狀結晶，難溶于水性介質中，當以膠囊劑或片劑形式口服給藥時，未微粒化的鹽酸度洛西汀是不容易溶解和分散的，因而不能在體內迅速吸收。

經檢索，EP0693282A,CN1106191C，公開了度洛西汀腸溶微丸膠囊的制備方法，該方法涉及的是空白丸心包衣制備鹽酸度洛西汀微丸；CN1759829A涉及的是度洛西汀制成固體分散體溶液后空白丸心包衣。而本發明涉及的是將鹽酸度洛西汀微粉化與可藥用賦形劑混合，經擠壓滾圓制成含藥丸心再制成腸溶微丸。

發明內容

因此，本發明的目的是克服上述缺陷，提供一種鹽酸度洛西汀腸溶微丸膠囊的制備方法。

本發明的目的是通過如下的技術方案實現的。

本發明提供了一種鹽酸度洛西汀腸溶微丸膠囊的制備方法，該方法包括以下步驟：

（1）將鹽酸度洛西汀原料采用氣流粉碎的方式制得鹽酸度洛西汀微粒；

（2）將制得鹽酸度洛西汀微粒與藥用賦形劑混合，采用擠壓造粒技術制成鹽酸度洛西汀微含藥丸芯丸。

（3）將制成的鹽酸度洛西汀微丸包衣隔離層，用以減少制劑制備過程中主藥與腸溶衣材料相互影響。

（4）在制成的包衣隔離層的微丸表面，包裹腸溶衣層，以使微丸具備腸溶效果。

（5）將包衣后的微丸冷卻后裝入3號明膠膠囊。

關于藥芯，其中，鹽酸度洛西汀原料微粒粒度分布D90小于200微米。所述的D90小于200微米是指：90%微粒的直徑小于200微米，其中，90%是指數量。

優選地，步驟（1）中所述鹽酸度洛西汀微粒的D90小于100微米，更優選地，小于40微米，進一步優選地，小于25微米，最優選地，小于15微米。

根據本發明提供的制備方法，其中，所述步驟（1）包括：將鹽酸度洛西汀原料經氣流粉碎方式制得鹽酸度洛西汀微粒。

根據本發明提供的制備方法，步驟（2）中所述藥物組合物為含有鹽酸度洛西汀的微丸的形式。