[發(fā)明專利]4-氰基苯丙氨酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310365702.5
• 申請(qǐng)日: 2013-08-21
• 公開（公告）號(hào): CN103408459A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐云根;刁小娟;陳德恒;周瑾;郭召意;徐珩;張芮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué);合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C253/30
• 分類號(hào): C07C253/30;C07C255/58
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域。具體涉及一種制備4-氰基苯丙氨酸的方法。

背景技術(shù)

WO2009/020234公開了雄激素受體調(diào)節(jié)劑2-氯-4-((2S,3S)-2-(4-氰基芐基)-3-羥基-5-氧代吡咯烷-1-基)苯腈(1，CAS:1114546-27-8)的合成方法，其中用到一個(gè)非常重要的中間體4-氰基苯丙氨酸（I），結(jié)構(gòu)式如下：

WO01/58859和WO95/29189報(bào)道的Xa因子抑制劑，以及WO92/13879報(bào)道的水蛭素衍生物等多種具有抗凝血活性的化合物都是以4-氰基苯丙氨酸作為重要中間體進(jìn)行合成的。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)4-氰基苯丙氨酸的合成方法報(bào)道較少，主要合成方法如下：

（1）專利DE19816903和DE4103649報(bào)道了以乙酰氨基丙二酸二乙酯和對(duì)氰基溴化芐為原料經(jīng)親核取代，酸性條件下回流水解、脫羧的方法得到4-氰基苯丙氨酸，過程如下：

該方法第一步取代反應(yīng)收率83%。但第二步水解操作繁瑣，首先將化合物2用鹽酸/冰醋酸混酸進(jìn)行水解脫羧，為了防止氰基水解，反應(yīng)過程中需要暫停，分離出部分產(chǎn)物I（48%）后，將母液中未反應(yīng)的原料或中間產(chǎn)物回收，再用上述混酸繼續(xù)水解，得到另一部分產(chǎn)物I（18%），水解總收率僅66%，且氰基水解為羧酸（3）的副產(chǎn)物難以避免。

（2）文獻(xiàn)（J?Org?Chem,1969,34(3):744-7）報(bào)道了以對(duì)氰基苯胺的氫溴酸鹽為原料，經(jīng)重氮化，Meerwein反應(yīng)和氨解三步反應(yīng)得到4-氰基苯丙氨酸，過程如下：

該方法操作繁瑣，首先，Meerwein反應(yīng)所用的丙烯酸具極毒，且極臭；操作和后處理繁瑣，需要經(jīng)過真空濃縮，碳酸氫鈉成鹽，依次用氯仿、乙醚萃取不溶物，堿性水溶液用活性炭脫色，氫溴酸酸化后用苯提取、濃縮得粗品，再重結(jié)晶得中間體4；其次，4的氨解后處理過程包括：將反應(yīng)液在蒸汽浴中3-5小時(shí)緩慢蒸干，氫溴酸成鹽，依次用氯仿、乙醚萃取不溶物，氫溴酸鹽水溶液經(jīng)真空濃縮后，在濃氨水中游離，濃縮，粗品用無(wú)水甲醇多次重結(jié)晶得到產(chǎn)品I。上述過程中使用了一類極毒溶劑苯，第三步氨解收率只有27%，以對(duì)氰基苯胺氫溴酸鹽計(jì)總產(chǎn)率只有16.7%，且會(huì)生成大量的肉桂酸副產(chǎn)物5，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種原料易得、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收率高、成本低、選擇性好的4-氰基苯丙氨酸的制備方法。

本發(fā)明的制備方法包括：

其中X代表氯或溴；由IV制備V的反應(yīng)所用溶劑選自甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、硝基苯或水中的一種或任意兩種的混合溶劑。

其中去酸劑優(yōu)選乙醇鈉、甲醇鈉或氫化鈉。

由II制備III步驟中，反應(yīng)溶劑優(yōu)選自無(wú)水乙醇、無(wú)水甲醇或四氫呋喃中的一種或幾種。該步驟中，化合物II：對(duì)氰基鹵化芐：去酸劑的摩爾比優(yōu)選1：1～2：1～2。更優(yōu)選1：1：1.2。反應(yīng)溫度室溫即可，也可在0℃～80℃溫度下反應(yīng)。

由II制備III步驟中，最優(yōu)先的條件是：X優(yōu)選溴；去酸劑優(yōu)選乙醇鈉；反應(yīng)溶劑優(yōu)選無(wú)水乙醇。

第一步反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選的后處理：反應(yīng)液回收溶媒，再用二氯甲烷萃取，濃縮，異丙醚結(jié)晶得到III。

第二步反應(yīng)中所述堿優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。更優(yōu)選氫氧化鋰。

由III制備IV步驟中，反應(yīng)溶劑優(yōu)選水、含水醇或含水丙酮。更優(yōu)選乙醇和水的混合溶劑。該步反應(yīng)中反應(yīng)溫度室溫即可，優(yōu)選為0℃～45℃?；衔颕II：堿的摩爾比優(yōu)選為1：1～10。更優(yōu)選1：5。

第三步加熱脫羧反應(yīng)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選80℃～150℃。更優(yōu)選100℃～110℃。反應(yīng)溶劑更優(yōu)選甲苯。

最后一步催化氫化反應(yīng)中所用催化劑優(yōu)選5%～10%鈀炭或雷尼鎳。更優(yōu)選10%鈀炭。該步反應(yīng)溶劑優(yōu)選自無(wú)水乙醇、無(wú)水甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或任意兩種的混合溶劑。更優(yōu)選無(wú)水乙醇。該步反應(yīng)反應(yīng)溫度室溫即可，優(yōu)選25℃～30℃。

本發(fā)明采用2-[(芐氧基羰基)氨基]丙二酸二乙酯和對(duì)氰基溴化芐為原料，經(jīng)親核取代，水解，單脫羧和脫除保護(hù)四步反應(yīng)得到4-氰基苯丙氨酸（I）。操作簡(jiǎn)便，選擇性好，總收率達(dá)73.2%，且反應(yīng)原料易得、后處理方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

2-[((芐氧基羰基)氨基)-2-(4-氰基芐基)]丙二酸二乙酯（III）的合成