[發(fā)明專利](S)-3-氯-N,N-二甲基-1-苯基-1-丙胺及一種通過該中間體制備達(dá)泊西汀的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310365119.4
• 申請日: 2013-08-21
• 公開（公告）號: CN103396320A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 萬琴;葉海;曹衛(wèi);魏丹;柏丹丹
• 申請（專利權(quán)）人: 南京海融醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C211/29
• 分類號: C07C211/29;C07C209/16;C07C217/48;C07C213/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備達(dá)泊西汀的方法，臨床上用其鹽酸鹽。主要用于男性早泄的治療。?

背景技術(shù)

達(dá)泊西?。―apoxetine），化學(xué)名稱（+）-S-（N，N-二甲氨基）-3-（萘氧-1-氧基）-1-苯基丙烷，結(jié)構(gòu)式如下:

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其鹽酸鹽是一種選擇性的血清素?cái)z取抑制劑，同時(shí)也是用于治療男性早泄的口服藥物。

達(dá)泊西汀的制備目前主要有以下兩類方法，一類方法以非手性起始原料進(jìn)行反應(yīng)，最后利用拆分的手段分離得到達(dá)泊西?。涣硪活惙椒ㄒ允中晕镔|(zhì)為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)，獲得最終產(chǎn)物。?

以非手性物質(zhì)為起始原料的方法如下：?

(1)EP288188采用苯甲醛和丙二酸為原料，經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)，生成β-氨基苯丙酸，氨基進(jìn)行還原烴化，得到3-（二甲氨基）-3-苯基丙酸，再酯化得到乙酯，再以二（2-甲氧基乙氧基）氫化鋁或四氫鋰鋁還原，得到氨基醇，氨基醇在氫化鈉作用下，與1-氟萘反應(yīng)得到消旋的達(dá)泊西汀，最后用L-（+）-酒石酸拆分得到達(dá)泊西汀。該路線原料價(jià)廉易得，但是反應(yīng)收率較低，反應(yīng)步驟長，且合成過程中使用到二（2-甲氧基乙氧基）氫化鋁、四氫鋰鋁和氫化鈉，無水要求高，條件相對較苛刻。反應(yīng)式如下。

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(2)US5135947以1-萘酚和3-苯基溴丙烷為原料，經(jīng)Williamson反應(yīng)，得到醚，再用NBS溴代得到溴代物，再與二甲胺反應(yīng)，得到消旋產(chǎn)物，經(jīng)酒石酸拆分，得到最終產(chǎn)物。反應(yīng)式如下：

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以手性物質(zhì)為起始原料的方法如下：

(1)專利US5135947以手性N-Boc-（R）-苯基甘氨酸，經(jīng)還原，酯化，加成，水解，再還原，甲基化和水解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)式如下；

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(2)專利US5292962以手性（R）-1-苯基-1,3-丙二醇為原料，經(jīng)選擇性酯化，縮合，再酯化和甲胺化，得到最終產(chǎn)物。反應(yīng)式如下；

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(3)專利cn1709859以手性的β-氨基苯丙酸為原料，經(jīng)烷基取代并還原轉(zhuǎn)化為醇后，最后與α-溴代萘反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物。

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近期文獻(xiàn)報(bào)道了兩條新路線，Tetrahedron：Asymmetry?2007,18（17），2009-2103，報(bào)道的路線以肉桂酸酯為原料，經(jīng)不對稱Sharpless氧化，經(jīng)多步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，步驟長，操作繁瑣。反應(yīng)式如下：

另一篇文獻(xiàn)，Tetrahedron?2009,65（12），2605-2609，報(bào)道了一條更長的路線，且起始原料復(fù)雜。反應(yīng)式如下：

上述制備方法中的起始原料雖然各不相同，但存在反應(yīng)條件苛刻，收率低，原料不易獲得，反應(yīng)步驟繁瑣等問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的提供(S)-3-氯-N,N-二甲基-1-苯基-1-丙胺的制備及一種通過以上提到的中間體制備達(dá)泊西汀的方法；該路線原料易得，操作簡便，成本低廉，反應(yīng)條件不苛刻。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種制備達(dá)泊西汀中間體(S)-3-氯-N,N-二甲基-1-苯基-1-丙胺的方法，其特征在于以手性試劑（R）-3-氯-1-苯基丙醇為原料，經(jīng)取代磺酰氯酯化，再與二甲胺取代反應(yīng)，得到該中間體。步驟如下：?

以（R）-3-氯-1-苯基丙醇為原料，在二甲氨基吡啶，四氫呋喃，三乙胺的混合溶液中，冰浴攪拌下滴加取代磺酰氯，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，冰浴下，通入二甲胺氣體，繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)，低溫減壓蒸餾回收溶劑，加入適量水，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到上述(S)-3-氯-N,N-二甲基-1-苯基-1-丙胺。

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其中所用的取代磺酰氯為甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?/p>

利用上述得到的中間體(S)-3-氯-N,N-二甲基-1-苯基-1-丙胺，經(jīng)縮合，成鹽酸鹽，得到達(dá)泊西汀鹽酸鹽。步驟如下：?

一、制備(S)-N,N-二甲基-3-（1-萘酚）-1苯基-1-丙胺