[發明專利]一種2-氟丙二酸二甲酯(I)的合成方法

在審

• 申請號: 201310363075.1
• 申請日: 2013-08-19
• 公開（公告）號: CN104418739A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 趙磊;宋真;劉宇平
• 申請（專利權）人: 上海元符醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C69/63
• 分類號: C07C69/63;C07C67/313
• 代理公司: 北京神州華茂知識產權有限公司 11358
• 代理人: 吳照幸

技術領域

本發明屬有機化學技術領域，是一種2-氟丙二酸二甲酯（I）的合成方法。

背景技術

2-氟丙二酸二甲酯（I）是一種廣泛應用于醫藥、農藥領域的重要含氟中間體。

中國專利CN1894198描述了一種2-氯丙二酸二烷基酯在HF/Et₃N體系中氟代制備2-氟代丙二酸二烷基酯的方法。該方法雖然取得了較高的收率，但是使用HF/Et₃N為氟代試劑，存在很大的安全隱患和環境壓力且經過精制也無法獲得高純度的產品。世界專利WO9903802描述另一種成本更加低廉的2-氯丙二酸二烷基酯的制備方法：采用更加廉價的丙二酸二烷基酯為原料，用N₂稀釋的F₂直接氟代，該方法雖然成本更加低廉，但是使用極度危險的F₂為氟代試劑，需要特殊設備和特殊防護，不利于工業化生產，另外該方法也無法獲得高純度的2-氟代丙二酸二烷基酯。

使用廉價的可商業獲得的含氟化合物為起始原料可有效的規避劇毒的氟化氫和氟氣等氟代試劑，氟乙酸甲酯無疑是較好的選擇。以氟乙酸乙酯為原料，在催化劑存在下與氯乙酸甲酯反應，能以70%的收率得到純度大于98%的2-氟丙二酸二甲酯，該方法環境友好，操作簡便，成本低廉，適合大規模工業化生產。

發明內容

本發明目的在于提出一種2-氟丙二酸二甲酯（I）的合成方法，操作簡單，成本低，安全可靠。

本發明的一種2-氟丙二酸二甲酯（I）的合成方法，在催化劑和堿的存在下，氟乙酸甲酯（II）與氯乙酸甲酯（Ⅲ）反應得到2-氟丙二酸二甲酯（I），

合成路線為：

具體制備條件為：

(1)反應使用水，C₁-C₁₀醇類，C₁-C₁₀酰胺類，C₁-C₁₀醚類或者C₁-C₁₀烷基羧酸類

單一溶劑或這些溶劑的混合溶劑;

(2)反應使用的堿為堿金屬氫氧化物、烷氧基或芳烷氧基金屬堿;

(3)反應時間為1-1000小時;

(4)反應溫度為-100-500℃;

(5)反應使用各類銅鹽、硅酸鹽、過渡金屬氧化物、氯化物或這些物質的高分子負載物為催化劑。

(6)氟乙酸甲酯（II）與氯乙酸甲酯（Ⅲ）的摩爾比為：1:1-1000；

(7)氟乙酸甲酯（II）與溶劑的重量體積比為：1:0.1-1000；

(8)水解反應在混合物作為催化劑劑，氟乙酸甲酯（II）與催化劑的摩爾比為1:0.0000001-100。

其中，反應溶劑為水、甲醇、乙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺或冰醋酸，或為單一溶劑，或為混合溶劑。

其中，反應使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、甲醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀。

其中，反應時間為1-36小時，反應溫度為-50-150℃。

其中，氟乙酸甲酯（II）與氯乙酸甲酯（Ⅲ）的摩爾比為1:1-20。

其中，氟乙酸甲酯（II）與溶劑的重量體積比為1:3-15。

其中，反應所用的催化劑為銅鹽、硅酸鹽或這些物質的高分子負載物。

其中，反應中氟乙酸甲酯（II）與催化劑的摩爾比為1:0.0001-10。

本發明所述一種2-氟丙二酸二甲酯（I）合成方法為在在催化劑和堿的存在下，氟乙酸甲酯（II）與氯乙酸甲酯（Ⅲ）反應得到2-氟丙二酸二甲酯（I），收率65-70%，含量≥98%。此方法具有操作簡便，生產成本低，產品純度高，反應條件溫和，安全可靠等特點，適合于工業化生產。

具體實施方式

下面通過實施例進一步具體描述本專利，但不限于這些實施例。

實施例1：2-氟丙二酸二甲酯（I）的制備。