[發明專利]2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310363056.9
• 申請日: 2013-08-18
• 公開（公告）號: CN103421006A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 孫傳文;龐春成;薛思佳;劉海燕;李萍;肖笛
• 申請（專利權）人: 上海師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術領域

本發明屬于有機合成及醫藥化學領域，涉及一種2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物，具體地說是一種2,3-二取代苯基-5-取代芳甲基-7-取代苯亞甲基二氫吡唑并六氫吡啶衍生物及其制備方法，并涉及其在制備抑制人白血病、人食道癌、人肝癌,、人卵巢癌和人乳腺癌,等多種人癌細胞系增殖的藥物方面的應用。

背景技術

據世界衛生組織預計，我國現有癌癥病人300多萬，每年新發病160～200萬人，并以3%速率增加，且呈年輕化趨勢。例如，血細胞癌癥白血病，它好發于青少年，其發病率排在青少年腫瘤的第一位，所以對人類的危害更為明顯和突出。乳腺癌和卵巢癌是女性最常見的腫瘤疾病，嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命。目前，大多數癌癥仍采用多種細胞毒性藥物聯合化療的方法來治療。由于所用的化療藥物多缺乏特異性，對正常細胞和腫瘤細胞具有幾乎相同的殺傷作用，所以毒性較大。更棘手的是，大多數復發癌癥患者的癌細胞常常對現有的化療藥物產生耐藥。

在我國“國家中長期發展綱要”中，將“重大新藥創制”列為十六個專題之一。近年來，我國政府不斷加大投資和政策的引導，希望加速我國創制新藥的研究。然而，目前我國上市的抗癌新藥，以及正處于臨床前研究中的候選藥物數量極少，特別是具有我國自主知識產權的候選藥物的數量就更少。為此，尋找新型特異性高和毒性低的抗癌藥物是目前面臨的一大重要課題。

發明內容

本發明的目的在于提供一類具有高效、低毒、廣譜、代謝穩定，生物利用度較高的抗癌藥物先導化合物2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶。

本發明2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶，是一種2,3-二取代苯基-5-取代芳甲基-7-取代苯亞甲基二氫吡唑并六氫吡啶衍生物，其結構式如式（Ⅰ）所示：

R為鹵素、硝基或C₁～C₃烷氧基中的一種，n=1或2；Ar為苯基、取代苯基、呋喃基或吡啶基；苯環上的取代基為C₁～C₃烷氧基或鹵素；R₁為氫、鹵素或吡啶基。

優選的，R₁為氫、4位取代的鹵素、3-吡啶基或2-吡啶基，尤其是4-氟或4-氯。

優選的，Ar為苯基、取代苯基、2-呋喃基或3-吡啶基，取代苯基上的取代基為4-甲氧基、4-氟或2-氟。

優選的，n=1時，R為硝基、氯或甲氧基，更優選為3位或4位的硝基、2位或3位的氯，或者4位的甲氧基；n=2時，R為硝基或氯，更優選為2位和4位的硝基，或者3位和4位的氯。

本發明提供了上述二氫吡唑并六氫吡啶衍生物的制備方法，該方法包括以下步驟：

（1）從式（A）所示的取代芳甲胺和丙烯酸甲酯出發，依次經過Michael加成，Dieckmann縮合和酸作用下水解脫羧得到黃色油狀物，式（Ⅲ）的N-取代芳甲基-4-哌啶酮（Ⅲ）；

（2）式（Ⅲ）N-取代芳甲基-4-哌啶酮（Ⅲ）與式（B）的取代芳香醛發生Aldol反應，得到中間體式（II）的N-取代芳甲基-3,5-雙取代芐叉基-4-哌啶酮；

（3）式（Ⅱ）的N-取代芳甲基-3,5-雙取代芐叉基-4-哌啶酮（Ⅱ）與式（C）的取代苯肼進行縮合反應，得到通式為（I）的2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶。

其中Ar、R₁、R和n的定義同上。

優選的是，步驟（1）所用溶劑為甲醇,所述醇鈉為甲醇鈉；步驟（2）所用堿為10%質量分數的NaOH溶液（溶度為2.75mol/L）；所用溶劑謂無水乙醇，反應在常溫攪拌下0.5h～2h；步驟（3）所述縮合反應的縮合劑為乙醇鈉，反應溫度為乙醇回流溫度。

本發明式（I）所示化合物的制備反應式是：

步驟（1）所述的Michael加成反應包括以下步驟：丙烯酸甲酯與醇混合后，攪拌下向反應體系中滴加取代芳甲胺與醇的混合液，使反應體系溫度不超過50℃；滴加完畢后加熱回流6～10小時；反應結束后回收醇和未反應的丙烯酸甲酯，減壓蒸餾，得到N,N-雙(β-丙酸甲酯)芳甲胺；丙烯酸甲酯與取代芳甲胺的摩爾比為1：2～1：4；所述的醇為甲醇或乙醇。

所述的Dieckmann縮合反應和水解脫羧包括以下步驟：