[發明專利]2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310363056.9
• 申請日: 2013-08-18
• 公開（公告）號: CN103421006A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 孫傳文;龐春成;薛思佳;劉海燕;李萍;肖笛
• 申請（專利權）人: 上海師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

1.一種2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物，其特征在于，結構通式如式（Ⅰ）所示，

R為鹵素、硝基或C₁～C₃烷氧基中的一種，n=1或2；Ar為苯基、取代苯基、呋喃基或吡啶基；苯環上的取代基為C₁～C₃烷氧基或鹵素；R₁為氫、鹵素或吡啶基。

2.權利要求1所述2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物，其特征在于，Ar為苯基、取代苯基、2-呋喃基或3-吡啶基，取代苯基上的取代基為4-甲氧基、4-氟或2-氟；R₁為氫、4位取代的鹵素、3-吡啶基或2-吡啶基；R為硝基、氯或甲氧基。

3.權利要求1所述2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物，其特征在于，所述的Ar為取代苯基、2-呋喃基或3-吡啶基，取代苯基上的取代基為4-甲氧基、4-氟或2-氟；R₁為4位取代的鹵素；n=1時，R為3位或4位的硝基、2位或3位的氯，或者4位的甲氧基；n=2時，R為2位和4位的硝基，或者3位和4位的氯。

4.權利要求1～3任一項所述2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）從式（A）的取代芳甲胺和丙烯酸甲酯出發，依次經過Michael加成、Dieckmann縮合和酸作用下水解脫羧得到式（Ⅲ）的N-取代芳甲基-4-哌啶酮；

（2）式（Ⅲ）的N-取代芳甲基-4-哌啶酮與式（B）所示的取代芳香醛發生Aldol反應，得到中間體式（II）的N-取代芳甲基-3,5-雙取代芐叉基-4-哌啶酮；

（3）式（Ⅱ）的N-取代芳甲基-3,5-雙取代芐叉基-4-哌啶酮與式（C）的取代苯肼進行縮合反應，得到通式為（I）的2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶。

5.權利要求4所述2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述的Michael加成反應包括以下步驟：

丙烯酸甲酯與醇混合后，攪拌下向反應體系中滴加取代芳甲胺與醇的混合液，使反應體系溫度不超過50℃；滴加完畢后加熱回流6～10小時；反應結束后回收醇和未反應的丙烯酸甲酯，減壓蒸餾，得到N,N-雙(β-丙酸甲酯)芳甲胺；

所述的Dieckmann縮合反應和水解脫羧包括以下步驟：

（a）在有機溶劑中加甲醇和鈉，滴加N,N-雙(β-丙酸甲酯)芳甲胺與有機溶劑混合液，滴加完畢后回流4～8小時；

（b）反應結束后冷卻至室溫，除去未反應的鈉，反應混合物用質量濃度20%～30%的鹽酸溶液提取，回流4～8小時，反應結束后冷卻至室溫；

（c）攪拌下加入堿中和至pH=8～9，用乙酸乙酯萃取，干燥有機相，去除乙酸乙酯，得到式（Ⅲ）的N-芳甲基4-哌啶-酮。

6.權利要求5所述2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物的制備方法，其特征在于，Michael加成反應中，丙烯酸甲酯與取代芳甲胺的摩爾比為1：2～1：4；所述的醇為甲醇或乙醇；

Dieckmann縮合反應和水解脫羧反應中，所述的有機溶劑為甲苯，步驟（a）中的鈉、甲醇與N,N-雙(β-丙酸甲酯)芳甲胺的用量比為1mol：1.5～2ml：0.3～0.5mol。

7.權利要求4所述2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，N-取代芳甲基-4-哌啶酮與取代芳香醛的摩爾比為1：2～1：2.5，Aldol反應的步驟包括：N-取代芳甲基-4-哌啶酮與取代芳香醛與醇混合，加入氫氧化鈉或氫氧化鉀，攪拌20～60分鐘；反應結束后用醇洗滌，并用乙酸乙酯和石油醚重結晶。

8.權利要求4所述2,3,5,7-四取代二氫吡唑并六氫吡啶衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，縮合反應的步驟包括：

向乙醇鈉與醇混合液中加入N-取代芳甲基-3,5-雙取代芐叉基-4-哌啶酮和取代苯肼，回流20～30小時，得到的固體用二氯甲烷和乙醇重結晶純化；

N-取代芳甲基-3,5-雙取代芐叉基-4-哌啶酮、取代苯肼和乙醇鈉的摩爾比為1：2～4：1～3。