[發明專利]LHRH拮抗劑衍生物及其藥物用途

有效

• 申請號: 201310363034.2
• 申請日: 2013-08-20
• 公開（公告）號: CN104418936B
• 公開（公告）日: 2018-06-05
• 發明（設計）人: 劉克良;周寧;高星;周文霞;程軍平
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P5/24;A61P15/18;A61P35/00;A61P13/08;A61P15/00;A61P15/08;A61P5/00;A61P5/28;A61P5/32;A61P5/36
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 林遠成

本發明涉及具有LHRH受體拮抗活性的十肽衍生物，具體涉及式（Ⅰ）所示的化合物，本發明還涉及所述化合物的制備方法，含它們的藥物組合物，以及它們在制備具有抑制垂體分泌促性腺激素作用的藥物、抑制性腺分泌甾類激素作用的藥物及治療前列腺癌、子宮內膜癌、與生殖有關的性激素依賴相關疾病、避孕等藥物中的用途。R?D?Nal?D?Cpa?D?Pal?Ser?Aph(Hor)?D?Aph(Cbm)?Aaa⁷?Ilys?Pro?Aaa¹⁰?NH₂式（I）。

技術領域

本發明涉及具有LHRH受體拮抗活性的十肽衍生物，本發明還涉及所述十肽衍生物的制備方法，含它們的藥物組合物，以及它們在制備具有抑制垂體分泌促性腺激素作用的藥物、抑制性腺分泌甾類激素作用的藥物及治療前列腺癌、子宮內膜癌、與生殖有關的性激素依賴相關疾病、避孕等藥物中的用途。

背景技術

LHRH（促黃體生成素釋放激素）是由下丘腦分泌的肽激素之一，它的主要作用是促進垂體合成并釋放黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），激發青春期發育和調節生殖﹑生育及性激素相關過程。LHRH由十個氨基酸殘基組成，C－端含有酰胺結構。LHRH的一級結構如下：

p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂

LHRH拮抗劑通過阻斷LHRH作用進而抑制LH的釋放，因此可以用于性激素相關疾病如前列腺癌等癥的治療。與激動劑相比，LHRH拮抗劑具有顯效速度快、無上沖現象、停藥后恢復快、對血清雄激素水平可控性強等優點。可以預料，LHRH拮抗劑治療前列腺癌的療效優于激動劑，更易被患者所接受，比激動劑具有更大的應用前景。

目前所發展的LHRH拮抗劑雖然已有很多，但作為一種肽類藥物，大多數仍然存在生物利用度低，體內半衰期短，組胺釋放量高等不足之處，限制了LHRH拮抗劑在臨床上的應用。個別文獻報道，高濃度的LHRH拮抗劑在皮下注射給藥時自身可以發生聚集，形成淀粉樣纖維狀聚集體,而多肽分子能夠從聚集體末端緩慢釋放，從而具有緩釋的效果（Maji,S.K.,D.Schubert,et al.Amyloid as a depot for the formulation of long-actingdrugs.PLoS Biology，2008，6(2):240-252）。這種聚集體是一個只包含多肽藥物的穩定儲庫，具有高度有序的組織結構。通過分析LHRH拮抗劑的共同結構發現，它們大多具有一個疏水的N端和一個疏水的C端，以及一個親水的中間區域（中間3～6位），這種結構可通過β折疊形成基于二級結構的兩親性。（Struthem,R.S.;Tanaka,G.;Koerber,S.C.;Solmajer,T.;Baniak,E.L.;Gierasch.L.M.;Vale,W.;Rivier,J.;Hagler,A.T.Design ofBiologicallyActive,conformationally Constrained GnRH Antagonists.proteins:Structure,Function Genet.1990,8,295-304.）。這種二級結構的兩親性可能是該類多肽能夠自組裝的分子基礎。

LHRH拮抗劑與受體是以發卡形式結合的，7位不是與受體結合的關鍵位點，而7位正好位于親水和疏水的交界處，因此，本發明的目的就是用不同結構的氨基酸替換LHRH拮抗劑7位氨基酸，在保持原有活性的同時，通過改變肽鏈長度和空間位阻，達到調節聚集體聚集形態和釋放速度，從而達到不同程度的緩釋效果，得到新型長效LHRH拮抗劑類似物。

發明內容

本發明人經過不懈的努力和大量的實驗研究，令人驚奇地發現，式（I）所示化合物或其立體異構體或其無生理毒性的鹽，不僅具有良好的LHRH拮抗活性，而且在體外可自組裝成不同形態的聚集體，因此具有較長的體內作用時間，可以達到緩釋的效果，由此完成了本發明。