[發(fā)明專利]一種替馬羅汀的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310362839.5
• 申請日: 2013-08-20
• 公開（公告）號: CN103435435A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱鋼國;李英龍;金雅麗;金發(fā)根;吳平;樓益義
• 申請（專利權(quán)）人: 金華恒利康化工有限公司;浙江師范大學
• 主分類號: C07C13/48
• 分類號: C07C13/48;C07C1/32
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學合成領(lǐng)域，具體涉及一種皮膚類藥物替馬羅汀的合成方法。

背景技術(shù)

替馬羅汀又稱臺馬羅坦，英文名稱為temarotene，其化學結(jié)構(gòu)式如下：

一方面，替馬羅汀是一種皮膚類藥物，主要用于抗皮脂外溢、油質(zhì)性頭皮分泌、痤瘡和粉刺等，是一種外用抗菌劑。研究表明，它還可用于癌癥的化學預(yù)防(見文獻：a、Bollag,W.;Ott,F.Eur.J.Cancer?Clin.Oncol.1987,23,131;b、Halliday,G.M.;Ho,K.K.-L.;Barnetson,R.S.C.J.Invest.Dermatol1992,99,835)。替馬羅汀的另一個優(yōu)點是盡管它也是一種類維生素A類藥物，但卻不會引發(fā)維生素A過多癥，即過量攝取維生素A引發(fā)的中毒等癥狀，因此，替馬羅汀可以作為一種新型的類維生素A藥物使用。

另一方面，替馬羅汀的類似物芳維A酸及其衍生物已經(jīng)廣泛用于治療銀屑病、角化病、癌前期病、癌癥、白血病和淋巴瘤等疾病。但是，由于研究表明芳維A酸具有明顯的致畸性，因此，盡管芳維A酸具有很好的抗癌活性，但卻難以在化療時大劑量的使用（Flanagan,J.L.;Willhite,C.C.;Ferm,V.H.J.Natl.Cancer?Inst.1987,78,533）。

與此相對應(yīng)的是，替馬羅汀因為在其化學結(jié)構(gòu)中去除了芳維A酸中的極性基團—羧酸，所以，它并不存在類似芳維A酸的致畸性，因此，替馬羅汀及其衍生物將有可能成為一種新的化療藥物（Willhite,C.C.;Dawson,M.I.Toxicol.Appl.Pharmacol.1990,103,324）。

遺憾的是，盡管替馬羅汀有著顯著的生理活性，它的合成（特別是立體選擇性合成）還較少見，這極大地限制了替馬羅汀及相關(guān)藥物的開發(fā)和應(yīng)用。早期化學家是通過Wittig反應(yīng)來合成替馬羅汀的，但是，這樣的合成路線往往得到順式和反式的異構(gòu)體。1995年，化學家報道了一條替馬羅汀的立體選擇性合成路線（Deloux,L.;Srebnik,M.J.Org.Chem.1995,60,3276），需要4步，總產(chǎn)率26%，不僅所用試劑比較昂貴（例如HZrCp₂Cl價格超過200元/克，百靈威試劑)，而且正丁基鋰及HZrCp₂Cl都對水汽和空氣不穩(wěn)定，因此，難以合成推廣應(yīng)用。

2012年，Guerrero?Jr.等人（Guerrero?Jr.R.G.;de?Oliveira,P.R.;et?al.Tetrahedron?Lett.2012,53,5302）通過如下的路線合成了替馬羅汀：

可見，該法步驟較長，需要6步化學反應(yīng)，產(chǎn)率也不夠理想，僅有21%，特別是使用了劇毒的硫酸二甲酯引入甲基，環(huán)境不友好。同樣，鈉氫、丁基鋰等強堿的使用也限制了該合成路線的應(yīng)用。

綜上所述，目前的替馬羅汀合成路線都存在著步驟較長、產(chǎn)率較低和使用了比較昂貴或劇毒試劑等缺點，因此，進一步發(fā)展簡單、高效的替馬羅汀合成路線是一個迫切需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種替馬羅汀的合成方法，實現(xiàn)了替馬羅汀的“一鍋法”合成，合成步驟簡單，產(chǎn)率高。

一種替馬羅汀的合成方法，包括以下步驟：

將式I結(jié)構(gòu)的化合物和式II結(jié)構(gòu)的化合物在鎳催化劑的作用下先進行第一步反應(yīng)，再加入式III結(jié)構(gòu)的化合物進行第二步反應(yīng)，經(jīng)后處理得到替馬羅汀；

其中，Et為乙基，Ph為苯基，Me為甲基。

本發(fā)明中，具體反應(yīng)過程如下：

鎳催化劑先催化式I結(jié)構(gòu)的化合物的碳-溴鍵與格氏試劑（即式II結(jié)構(gòu)的化合物）進行第一步反應(yīng)，再催化式I結(jié)構(gòu)的化合物中的碳-硫鍵與甲基氯化鎂或甲基溴化鎂進行第二步反應(yīng)，從而實現(xiàn)了替馬羅汀的“一鍋法”合成。

式I結(jié)構(gòu)的化合物可采用現(xiàn)有技術(shù)，具體可參照文獻“An?operationally?simple?approach?to(E)-α-halo?vinyl?sulfides?and?their?applications?for?accessing?stereodefined?trisubstituted?alkenes.”（Yang,Z.;Chen,X.;et?al.Org.Biomol.Chem.2013,11,2175）。其中，式I中Et為乙基，Ph為苯基。